ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

1 - INTRODUÇÃO

Todos os materiais sofrem alterações, com o tempo, sob a ação do ambiente: Tanto materiais extraídos da natureza como materiais sintéticos. O meio ambiente contribui com  fatores ambientais como por exemplo:

v  Físicos: luz (radiação UV, IV) , Umidade

v  Calor

v  Microrganismos

Com os fármacos ocorre o mesmo. Fármacos puros são mais estáveis que em misturas, as chances de interação de fármacos em mistura com outros materiais aumentam.

Medicamentos são misturas de fármacos e veículos ou excipientes. .Fármacos em formas sólidas são mais estáveis que em formas líquidas pois as reações químicas ocorrem melhor em meio líquido

Fármacos sujeitos a algum processamento são também mais facilmente decompostos, tais como a granulação úmida, secagem, aquecimento para facilitar a solubilização, etc.

A maior exposição aos agentes ambientais: oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos facilitam a decomposição.

A decomposição dos fármacos, puros ou nos medicamentos, obriga aos fabricantes estipular a sua data de validade, baseados em experimentos que permitem estimar o tempo em que os fármacos permanecem em condições de exercer seu efeito sem alterar sua toxicidade

No desenvolvimento de formulações são feitos exaustivos estudos para compreender o mecanismo de degradação dos fármacos e a velocidade com que os processos ocorrem, sob vários aspectos: químico, físico e microbiológico . Por esse motivo há um tempo considerável entre a elaboração de uma nova formulação e o seu aparecimento no mercado

Na realidade é a capacidade do fármaco de manter-se dentro das especificações estabelecidas tendo asseguradas sua identidade, potência, qualidade e pureza.

2 -  TIPOS DE ESTABILIDADE

v  Estabilidade química

v  Estabilidade física e físico-química

v  Estabilidade microbiológica

v  Estabilidade Terapêutica

v  Estabilidade toxicológica

2.1 - Estabilidade química

É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade molecular do

Fármaco.

Mecanismos principais de degradação química:

v  Hidrólise

v  Oxidação

v  Fotólise

v  Outros (racemização, dimerização, etc.)

A estabilidade química depende de:

v  Umidade: em meio líquido as reações de decomposição aumentam pois as moléculas estão mais sujeitas a colisões estando em solução

v  Temperatura: a temperatura catalisa a maioria das reações

v  Luz

v  pH

Efeito da temperatura:

v  Em geral, o aumento de 10 graus na temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a velocidade de uma reação

v  Importante lembrar que, em nosso país, a temperatura ambiente varia muito, ultrapassando os 30º C

v  A temperatura é um importante catalisador das reações de hidrólise e oxidação

Hidrólise

v  Ocorre quebra da molécula de fármaco pela ação da água – a água é um reagente

v  Há grupos funcionais que favorecem a hidrólise:

ü  Lactonas (ésteres cíclicos)

ü  Lactamas (amidas cíclicas)

ü  Ésteres

ü  Amidas

Hidrólise e pH

v  O pH é um importante catalisador da hidrólise

v  Em pH baixo aumenta a eletrofilicidade da carbonila com a protonização do Oxigênio

v  Em pH alto aumentam hidroxilas nucleófilas para ataque

v  Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima

Hidrólise e metais

v  Os metais também influem na velocidade de hidrólise

v  Cátions divalentes funcionam como H+, em baixos pHs

Como evitar ou diminuir a hidrólise:

v  Remover a água: substituir por solventes como glicerina, sorbitol. Nem sempre é possível.

v  Proteger da umidade, usar dessecantes – formas sólidas

v  Preparar suspensões em vez de soluções

v  Acondicionamento impermeável

v  Remover traços de metais que podem catalisar a hidrólise:

v  Uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico, polifosfatos, ác. glucônico

v  Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:

v  Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico, acetato, entre outras

v  Manter boas condições de temperatura e umidade

Oxidação

v  Reação que ocorre na presença de oxigênio, com o ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio

v  É iniciada tanto pela luz como pela presença de metais.

v  Caracteriza-se por uma série de reações em cadeia mediadas por radicais livres

Compostos sujeitos à oxidação

v  Alcenos

v  Aldeídos

v  Heteroátomos adjacentes a anel benzênico (hidroquinonas)

v  Tióis e compostos de enxofre não totalmente oxidados

v  Reação de degradação da vitamina C

Como evitar ou reduzir a oxidação:

v  Remover traços de metais

v  Evitar a luz

v  Reduzir o contato com oxigênio

v  Manter a temperatura

v  Usar anti-oxidantes

v  Quelantes

v  EDTA (edetato de sódio, ác. edético)

Fotólise

A luz UV afeta as ligações químicas fornecendo energia para a separação dos

elétrons compartilhados entre os dois átomos dessa ligação. Pode resultar em:

v  Formação de radicais livres no processo de oxidação

v  Lise da molécula formando dois radicais

v  A quebra da molécula pode causar isomerização

Fármacos sujeitos à fotólise:

v  Vitaminas (A, B1, B12, D, E)

v  Ácido fólico

v  Corantes

v  Dipirona

v  Ácido meclofenâmico

v  Metotrexato

v  Fenotiazinas

v  Corticóides:hidrocortisona, Metilprednisolona

Como prevenir os efeitos da ação da luz:

v  Fármacos oxidáveis: uso de anti-oxidantes e quelantes, proteção contra O2, temperatura de armazenagem adequada, material de acondicionamento opaco ou âmbar.

v  Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz

Racemização

v  É a conversão de um isômero em outro, resultando em mistura de ambos, geralmente, acompanhada de perda de atividade

v  Ocorre com compostos que possuem C assimétricos

v  Seus isômeros são denominados de enantiômeros

v  Pode ocorrer pela ação: Luz , pH , tipo de solvente e presença de grupos aromáticos na molécula

Como prevenir a racemização:

v  Escolha adequada de solvente e pH

v  Proteção da luz

v  Controle de temperatura

Consiste na manutenção do medicamento em relação a sua integridade e teor declarado dentro dos limites especificados por um determinado período de tempo.

2.2 - Estabilidade físico - química

A estabilidade físico-química significa que o medicamento não sofreu alterações, durante seu armazenamento, que impliquem em mudança das características físicas, tais como:

v  Aspecto, cor, odor, sabor

v  Aparecimento de cristais em soluções

v  Dureza ou friabilidade em comprimidos

v  Separação de fases em emulsões

Outros exemplos:

v  Supositórios: fusão fora da faixa ideal

v  Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo de dissolução do fármaco

v  Suspensões: formação de sedimento compactado; alteração do tamanho de partícula

v  Todas as formas: aparecimento de polimorfismo

Consiste na manutenção de suas propriedades físicas originais, incluindo aparência, sabor, uniformidade, dissolução e suspendabilidade inalteradas.

2.3 - Estabilidade microbiológica

A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física.

Pode apresentar odor, cor e cheiro desagradável pela presença de patogênicos. Os agentes são: algas, bactérias e fungos. As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semi-sólidas.

Principais causas

v  Contaminação ambiental

v  Contaminação pessoal

v  Contaminação matérias-primas: água, produtos de origem natural, insumos em geral

v  Concentração ou tipo de conservante inadequado

v  Inativação de conservantes

Como evitar a perda de estabilidade microbiológica:

v  Uso de matérias-primas dentro dos limites microbianos especificados

v  Boa qualidade microbiológica da água

v  Produção dentro das GMPs – qualidade ambiental adequada, higiene pessoal,

v  etc.

v  Uso de conservantes para não estéreis

v  Controle e validação de processos de esterilização

Conservantes:

São adjuvantes que mantém, dentro dos limites preconizados, a carga microbiana presente nas formas não estéreis durante o armazenamento e a qualidade microbiana nas estéreis multidose durante o uso

v  Uso externo:álcool benzílico, parabenos, imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, cloroxilenol

v  Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil, hidroxietil (0,05 a 0,4%)

A esterilidade ou resistência ao crescimento de micro organismos deverá permanecer dentro dos limites estabelecidos.

2.4 - Estabilidade terapêutica

A atividade terapêutica deve permanecer inalterada.

2.5 - Estabilidade toxicológica

Não deverá haver aumento significativo da toxidade.

3 - ESTUDO GERAL DOS FATORES QUE MODIFICAM A ESTABILIDADE DOS MEDICAMENTOS:

Quando se realiza uma Mistura Intravenosa (MIV), alteram-se de forma significativa as características dos seus componentes, e por isso é necessário conhecer as consequências relativas à perda de atividade ou ao aparecimento de toxicidade.

Por outro lado, nem sempre que se prepara uma mistura, a mesma se administra de forma imediata ao doente, pelo que é necessário conhecer os fatores que podem afetar a sua estabilidade.

Fatores Intrínsecos

v   São aqueles ligados a tecnologia de fabricação;

v   São aqueles ligados a interação entre os fármacos e solvente ou adjuvantes;

v  São aqueles ligados ao pH do meio;

v   São aqueles ligados ao tamanho das partículas;

v   São aqueles ligados a qualidade do recipiente;

v   São aqueles ligados a pequenas quantidades de impurezas;

Exemplos de fatores intrínsecos

Ø  Hidrolise

Ø  Oxidação

Ø  Fotólise

Ø  pH

Ø  Tamanho da partícula

Ø  Incompatibilidade

Fatores Extrínsecos

São os fatores ambientais e estão ligados as condições de estocagem e transporte, e são representados pela temperatura, luminosidade, ar (oxigênio, gás carbônico e vapor d água umidade).

Exemplos dos fatores extrínsecos

Ø  Temperatura

Ø  Umidade

Ø  Gases atmosféricos

Ø  Radiações

4 - FORMAS DE ESTABILIZAÇÂO DOS MEDICAMENTOS

v  Limitação do contato com a água;

v  Ajuste de pH;

v  Exclusão de oxigênio;

v  Proteção da luz;

v  Utilização de agentes quelantes e antioxidantes;

5 - NATUREZA E CONCENTRAÇÃO DO MEDICAMENTO

A concentração de um medicamento em uma solução vai condicionar, por um lado o tipo de degradação (hidrólise, oxidação, fotólise) e por outro, a velocidade desta reação. Na maioria dos processos de degradação dos medicamentos em solução, a velocidade da reação é diretamente proporcional à concentração do princípio ativo.
A estabilidade do trimetropim / sulfametoxazol varia com a concentração final após diluição num veículo determinado. Se a diluição for numa proporção de fármaco:veículo de 1:10 v/v é preferível diluir em glicose a 5%. Contudo, se a diluição for numa proporção de 1:25 v/v pode ser usado como diluente quer a glicose a 5%, quer o cloreto de sódio a 0,9%.

6 - COMPOSIÇÃO E pH DO SOLVENTE, PERFIS DE PH E VELOCIDADE DE DEGRADAÇÃO

A maioria dos fármacos são suficientemente estáveis para valores de pH compreendidos entre 4 e 8, quando administrados no período de tempo conveniente. Contudo, não devemos esquecer que fármacos formulados a valores de pH mais extremos podem conduzir a uma rápida decomposição de outros fármacos, se administrados na mesma solução.Com vista à diminuição reações de degradação, adiciona-se à formulação um tampão para manter um pH apropriado.Os valores de pH da solução de glicose a 5% variam entre os 3,5 e os 6,5, dependendo dos ácidos de açúcar presentes, formados durante o processo de esterilização e armazenamento do produto. Para evitar incompatibilidades após a adição de fármacos, este valor baixo de pH deve ser considerado. Na Tabela 1, apresentam-se "guidelines" gerais que relacionam as propriedades ácido/base e o valor aproximado de pH.

Tabela 1 - "Guidelines" gerais relativas a valores de pH

Solução de um sal de:	Tem um valor aproximado de pH:
Ácido forte e base fraca	3,0 - 5,5
Ácido forte e base forte	7,0
Ácido fraco e base forte	8,5 - 11
Ácido fraco e base fraca	4,5 - 9,5

7 -  NATUREZA DO RECIPIENTE E DA SOLUÇÃO

Os materiais de plástico mais usado na constituição dos recipientes de soluções injetáveis de grande volume são estruturas moleculares, de natureza orgânica e de alto peso molecular obtidos por polimerização. Existem 4 tipos: polietileno (PE), polipropileno (PP), cloreto de polivinilo (PVC), etilenvinilacetato (EVA). Como não são produtos inertes, podem interagir com os medicamentos.

Quando são  postos em contato com os medicamentos podem originar processos relacionados com a permeabilidade, remoção, absorção e/ou adsorção e reações químicas. A passagem dos constituintes voláteis de determinadas moléculas de fármaco para o exterior, faz com que ocorram perdas de fármaco.

Também pode suceder o inverso, com o oxigênio e outras moléculas que podem passar para o interior do recipiente e causar degradação oxidativa ou de outros tipos com os constituintes susceptíveis. O PVC permite a passagem de moléculas sob a forma de vapor de N2, O2, CO2 e H2O, sendo recomendado os recipientes Viaflex® comercializados com bolsas protetoras de PE, impermeáveis à água, a fim de evitar a concentração dos componentes durante o processo de armazenamento.

Alguns fármacos removem o Dietilhexilftalato e outras partículas materiais dos plásticos podendo posteriormente precipitar. É o que acontece com o Cremophor EL, surfactante usado no Paclitaxel, na Ciclosporina e no Tacrolimus. A quantidade de plastificante extraído, aumenta com o tempo de contacto e com a concentração do medicamento.
Do ponto de vista de reatividade química os atuais produtos plásticos podem, em geral, considerar-se inertes.

8 - TEMPERATURA

Efeito da temperatura
A temperatura é outra variável primária que afeta a velocidade de degradação. De uma maneira geral, podemos dizer que a cada incremento de 10ºC, corresponde um aumento na velocidade da reação de 2 a 5 vezes. Embora esta relação seja passível de ser aplicada para muitos fármacos, não deve ser aplicada de forma indiscriminada. A Tabela 2 mostra a percentagem de degradação de Ampicilina Sódica a várias temperaturas, decorridas 4 horas e em solventes distintos.

Tabela 2 - Percentagem de degradação da Ampicilina sódica a várias temperaturas após 4 horas.

	Diluente
Temperatura ºC	Glicose a 5%	Cloreto de sódio a 0,9%
-20	13,6	1,2
0	6,2	0,4
5	10,1	1,0
27	21,3	1,8

9  - LUZ NATURAL E OUTRAS RADIAÇÕES.

Exposição à luz

A fotólise ou fotodegradação é uma reação catalisada pela luz. Umas variedades de mecanismos de decomposição podem ocorrer desde a absorção da radiação energética, sendo mais prejudicial quando a energia concentrada nas ligações químicas é suficiente para decompor ou rearranjar uma entidade química nova.

Entre os fármacos mais susceptíveis de sofrerem fotodegradação incluem-se a Anfotericina B, a Furosemida, a Dacarbazina, o Cloridrato de Doxorrubicina, o Nitroprussiato de Sódio, a Vitamina A, a Vitamina K, as Vitaminas do Complexo B, a Adriamicina, a Cisplatina ou a Daunomicina.

A radiação de maior comprimento de onda é a mais deletéria, consequentemente a luz ultravioleta é mais deletéria que a visível e a luz direta é mais prejudicial que a luz fluorescente. O melhor método para evitar este problema, será o uso de papel de alumínio, plástico âmbar ou outro invólucro opaco, revestindo o contentor por forma a impedir a penetração de luz.

10) RECOMENDAÇÔESAÇÕES GERAIS

·         Seguir rigorosamente as instruções e informações do fabricante em relação a temperatura, luminosidade , etc.

·         Lembrar que o mesmo principio ativo poderá apresentar condições diferentes de armazenagem dependendo do fabricante.

·         A reconstituição dos injetáveis de preparação extemporânea deve ser feita com água para preparação de injetáveis, cloreto de sódio a 0,9% ou outro solvente compatível, de acordo com as instruções do fabricante.

·         A temperatura ambiente deve ser de 22 a 25 graus C e deve ser monitorada assiduamente.

·         A mistura de medicamentos na mesma seringa ou na mesma solução de diluição deve ser evitada devido a possíveis problemas de incompatibilidade.

·         A manipulação dos medicamentos deve ser feita em condições assépticas de forma a evitar os perigos de contaminação microbiológica a que está exposta.

·         Devem ser utilizadas preparações recentes, sendo mais prudente a inutilização de qualquer solução depois de decorridas 24 horas sobre a sua preparação, a menos que haja indicações específicas em outro sentido.

·         Quando conservadas no frigorífico, as soluções reconstituídas ou diluídas devem ser deixadas atingir a temperatura ambiente antes da sua administração.

·         Entre a administração de um primeiro medicamento e um segundo medicamento deve-se administrar de 10 mL a 20 mL de água de injeção.

·         As misturas intravenosas devem ser examinadas regularmente durante a sua perfusão. Se ocorrer escurecimento, alteração de cor, cristalização ou qualquer outro sinal de interação ou contaminação, a perfusão deve ser imediatamente descontinuada.

·         Os medicamentos não devem ser agitados de forma vigorosa, mas sim rodados, para evitar a formação de espuma e de bolhas de ar que ficam no contentor, diminuindo a quantidade de fármaco a administrar ao doente, salvo se existir indicação contrária expressa pelo fabricante.

11 - OBSERVAÇÕES SOBRE A PERDA DE ESTABILIDADE

v  Interações entre fármaco e excipientes

v  Físicas: formação de misturas eutéticas

v  Químicas: interação química (lactose e metformina, lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos)

v  Outras: alteração da dissolução de fármaco com o tempo

v  Interações entre o fármaco e o recipiente

v  Interações entre o fármaco e o recipiente:

v  Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do tipo pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações de oxidação;

v  Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações;

v  Plásticos e borrachas - possuem na sua composição estabilizantes, anti-oxidantes, lubrificantes, corantes, plastificantes e outros. Também adsorvem

Fármacos e conservantes

v  Estabilidade de produtos manipulados

v  Data ou prazo de validade: deve ser fixado pelo Controle de Qualidade

v  Deve ser apoiado por informações da literatura

v  Orientações da Farmacopéia Americana

Estabilidade de produtos manipulados

Conforme USP/NF para formulações manipuladas extemporâneas e válidas para recipientes bem vedados e armazenagem à temperatura controlada, o tempo de validade pode se estender por:

Líquidos não aquosos e formulações sólidas

v  Matérias-primas USP/NF: não mais que 6 meses

v  Contendo produtos industrializados: 25% do prazo de validade original e no máximo 6 meses

v  Fórmulas contendo água: quando preparadas com matérias-primas

v  sólidas, não mais que 14 dias

v  Outras: 30 dias ou o tempo da duração da terapia, podendo se estender caso

v  haja informações sobre a estabilidade que possam justificar

Estabilidade de produtos industrializados

v  Realizar estudos de estabilidade:

v  Conhecer os produtos de decomposição

v  Estabelecer o acondicionamento

v  Estabelecer o prazo de validade .Prazo de validade: .Período no qual os medicamentos mantém seus atributos dentro de limites considerados aceitáveis, ex.: .Teor de fármaco (95-105%)

v  Verificar a carga microbiana

v  Vilificar compostos de decomposição

FONTE :

 Profa. Dra. Vladi Olga Consiglieri  : Disciplina de Farmacotécnica

Professora Doutora, Departamento de Farmácia, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo. E-mail: siglieri@usp.br. Tel.: +55 (11) 3818-3623/ Fax: +55 (11) 815-4418