MANUAL DE NORMAS E PROCEDIMENTOS DA ATIVIDADE DE FARMÁCIA CAPÍTULO XI

MANUAL DE NORMAS E PROCEDIMENTOS

DA ATIVIDADE DE FARMÁCIA

UPA 24 HORAS DE TERESÓPOLIS

RIO DE JANEIRO - 2012

DIRETORA MÉDICA UPA 24 HORAS TERESÓPOLIS

DRA, JULIANA DE OLIVEIRA WILKEN

CAPÍTULO XI

INTRODUÇÃO A FARMACOVIGILÂNCIA

Por Denise de Oliveira Kühner Farmacêutica especialista em Farmácia Hospitalar Pós-graduada pela Universidade Veiga de Almeida - RJ

1 - Introdução

2. Objetivos

3. Funções de um Centro de Farmacovigilância

4. Ensaios clínicos na indústria farmacêutica x prática clínica

5. Por que há necessidade de delimitar a segurança na utilização dos medicamentos?

6. Conhecimento dos fármacos x especialização

7. O que é uma reação adversa a um fármaco (RA’s ou RAM’s )?

1. INTRODUÇÃO

A Farmacovigilância é uma ciência essencialmente observacional. Sua atividade é eminentemente clínica, orientada para o paciente e direcionada para a pesquisa dos mecanismos e ações dos medicamentos. É a identificação e avaliação dos efeitos, agudos ou crônicos, do risco dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em grupos de pacientes expostos a tratamentos específicos, ou seja, é o resultado do casamento entre a farmacologia e epidemiologia. Sua principal preocupação são os efeitos adversos, identificados principalmente após a comercialização dos produtos (estudos clínicos fase IV).

Os estudos de farmacovigilância se mostraram úteis para o conhecimento do uso dos medicamentos, os hábitos de prescrição dos médicos e a incidência, característica e fatores predisponentes das reações adversas aos medicamentos (RA’s ou RAM’s).

A pergunta que o notificador pode se fazer diz respeito ao tipo de reação adversa que se busca na rede internacional de Farmacovigilância.

As reações que interessam são aquelas que motivaram a hospitalização do paciente, as que puseram em risco a sua vida ou, ainda, desencadearam a morte do paciente e, finalmente, as produzidas por medicamentos de comercialização recente.

Os sistemas de prevenção de reações adversas devem ser implantados nos Serviços de Farmácia, como ferramenta complementar na otimização da crescente intervenção do farmacêutico nas atividades da farmacoterapia.

Tem como objetivo a maior rentabilidade da terapia medicamentosa em termos de eficácia e segurança, porque não há sentido em se falar de segurança se não se conhece o perfil de reações adversas dos medicamentos, principalmente dos novos fármacos.

Do mesmo modo, o conhecimento exato do perfil dos pacientes no país passa a ser realizado a partir de informações próprias e não de informações divulgadas pelas investigações de outros países.

Por que é importante notificar e avaliar as reações adversas aos medicamentos? Porque elas são uma causa expressiva de morbidade e mortalidade. Em janeiro de 2000, um estudo publicado pelo Instituto de Medicina (Academia Nacional de Medicina EUA) notificou que, entre os pacientes internados, aproximadamente 50% das mortes (44.000 em um total de 98.000) em um ano foram devidas a erros médicos, sendo que 7.000 mortes (7,14%) ocorreram por reações adversas, a um custo de U$ 7,4 bilhões.

Outros estudos colocam as Reações Adversas (RA’s) como responsáveis pelo quarto lugar na causa mortis, à frente das doenças pulmonares, diabetes, AIDS, pneumonia e acidentes automobilísticos.

No entanto, conforme os dados atuais de pesquisa realizada pelo FDA (www.fda.org/cder), este custo anual soma cerca de US$136 bilhões e é responsável por uma entre cinco doenças/mortes nos pacientes hospitalizados.

Segundo Kroll M.H e Elin R.J, os pacientes internados apresentam algum percentual de reação adversa, quando medicados, respectivamente, por um (7%), dois (16%), três (66%) e quatro (100%) tipos diferentes de medicamentos. Avaliaram, também, que o consumo médio é de dois medicamentos por paciente.(

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS DA FARMACOVIGILÂNCIA

v Aumentar a segurança e a assistência ao paciente, em relação ao uso dos medicamentos e às intervenções médicas e paramédicas

v Aumentar a saúde e a segurança pública, em relação ao uso dos medicamentos

v Contribuir com a avaliação dos benefícios, danos, eficácia e risco dos medicamentos, garantindo seu uso seguro, racional e mais efetivo (incluindo custos), assim como promover a compreensão, a educação e o treinamento clínico em farmacovigilância através de efetiva comunicação com a população e com os profissionais de saúde.

3. FUNÇÕES DO CENTRO DE FARMACOVIGILÂNCIA

1) Coletar, analisar, e cadastrar as notificações sobre a suspeita das reações adversas remetidas, garantindo o caráter confidencial da notificação.

2) Acompanhar a literatura científica pertinente às reações adversas

3) Desenvolver métodos para avaliar a incidência e o significado das reações adversas

4) Efetuar estudos científicos sobre o aparecimento de reações adversas

5) Promover o retorno dos resultados apurados pelas informações para distribuição pelo hospital, para repasse para outros centros e/ou para divulgação internacional.

6) Agrupar as notificações no centro de informações sobre medicamentos, a fim de disponibilizar qualquer consulta.

4. ENSAIOS CLÍNICOS NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA X PRÁTICA CLÍNICA

A seleção de pacientes é extremamente restrita, se comparada à população global.

Na prática clínica raramente um paciente faz uso de um só medicamento. Os estudos sobre os medicamentos nos ensaios clínicos da fase II são realizados no homem, em pacientes portadores de doença para a qual o medicamento se destina, com a finalidade de demonstrar atividade, avaliar a segurança e determinar a dose/posologia adequados.

Nem todos os efeitos adversos são detectados nos ensaios clínicos fase III. Não há possibilidade de testar interações medicamentosas entre todos os fármacos e o que está sendo submetido a estudo.

Só a utilização sistemática na prática clínica é capaz de permitir avaliação dos efeitos inesperados, infrequentes ou desconhecidos.

Não se administra o medicamento em pessoas muito jovens ou muito idosas.

Não se administra (ou pouco se administra) o medicamento a pacientes com comprometimento em órgãos diversos como hepatopatia, insuficiência renal ou alterações fisiológicas como as que ocorrem na gravidez.

As características genéticas, fisiológicas e patológicas dos pacientes certamente variam de um país a outro.

EXEMPLO:

1) Roacutan – restrição severa para gravidez. Contudo, os estudos realizados e publicados não revelam os efeitos da isotretinoína em relação a possíveis alterações genéticas na espermatogênese. Só foram realizados estudos de motilidade e morfologia.

2) Talidomida - (10.000 crianças nascidas com focomelia). Somente nos anos recentes há controle de comercialização.

Aliado ao exposto existe estudos que relatam uma concepção médica de que:

v - Todas as reações adversas severas já foram notificadas quando a droga chega ao mercado

v - É difícil determinar se uma droga é responsável pela reação adversa

v - A reação adversa só deve ser notificada se houver certeza absoluta de relação entre a reação e a droga

v - A notificação de um único caso não deve ser uma contribuição expressiva.

5. POR QUE HÁ NECESSIDADE DE DELIMITAR A SEGURANÇA NA UTILIZAÇÃO DOS MEDICAMENTOS?

Os medicamentos atuais, com o avanço da biologia molecular e com a descoberta recente dos mecanismos de ação de receptores e seus subtipos, bem como a codificação enzimática e genética, direcionam a pesquisa farmacêutica cada vez mais para o aprimoramento da especificidade das substâncias, na busca de moléculas concorrentes com os agonistas ou antagonistas desses receptores, como indutoras/inibidoras dos mecanismos enzimáticos ou como indutoras/inibidoras/substitutas de mecanismos genéticos.

EXEMPLOS:

1.     Irbesartana – inibidor da angiotensina II

2.     Tolcapone – inibidor da COMT

3.     Sildenafil – inibidor da fosfodiesterase tipo V

4.     Etanercept – inibidor do fator tumoral de necrose (encontrado no líquido sinovial de pessoas com artrite) produzido por tecnologia de DNA recombinante.

5.     Propranolol e atenolol – bloqueadores (seletivos ou não) da ação adrenérgica em receptores beta.

5.1 - A QUEM CABE A RESPONSABILIDADE SOBRE A SEGURANÇA DOS MEDICAMENTOS?

v À Vigilância Sanitária?

v À Indústria?

v Ao profissional de saúde?

v À sociedade?

Todo o indivíduo que utilizar profissionalmente o medicamento deve preocupar-se com as consequências da sua administração.

A implantação de rotinas de farmacovigilância requer, também, conscientizar a equipe médica e outros profissionais, da importância da notificação da reação adversa para avaliação do perfil de reações adversas dos medicamentos em relação à população brasileira, que tem hábitos nutricionais e características diferentes dos europeus ou norte-americanos, onde freqüentemente ocorrem os ensaios clínicos.

A equipe de enfermagem também deve participar do processo, porque o paciente muitas vezes tem receio de se queixar ao médico.

A vigilância sobre os medicamentos deve poder garantir três aspectos:

1- Utilização da mesma linguagem – A definição de reação adversa deve ser a mesma em todo o universo de trabalho, com a implantação de um sistema homogêneo de coleta de dados e padronização do critério de causa.

2- Estabelecimento de uma rede que permita aos profissionais efetuar seu trabalho de vigilância das RA’s.

3- Padronização do modo de tomada de decisões, para que o sistema seja também capaz de cobrar a melhoria da segurança e qualidade junto ao mercado farmacêutico.

6. CONHECIMENTO DOS FÁRMACOS X ESPECIALIZAÇÃO

Os numerosos medicamentos introduzidos na prática médica nas últimas décadas têm representado notável progresso no diagnóstico, tratamento e profilaxia de diversas enfermidades. Contudo, diversos estudos têm comprovado importantes morbidades e mortalidade relacionadas diretamente ao emprego dos medicamentos.

Segundo Steel et al, o tratamento clínico contemporâneo encontra-se direcionado para diagnósticos inteligentes e sofisticados, sem dispensar atenção equivalente à prática racional e apropriada da terapia medicamentosa e à avaliação crítica dos seus efeitos, levando ao aparecimento de doenças iatrogênicas em 18% dos casos. Em 20% destes pacientes, as reações foram consideradas severas.

Também de acordo com Myers, “A explosão do conhecimento na medicina criou uma situação na qual o médico competente pode gravar somente pequena fração da vasta gama de conhecimentos. O cérebro pode manipular somente 5 a 7 diagnósticos ou hipóteses terapêuticas ao mesmo tempo... podendo ocasionar erros no julgamento dos diagnósticos.”

7. O QUE É UMA REAÇÃO ADVERSA A UM FÁRMACO (RA ou RAM)?

Vários estudiosos sobre o assunto, assim como muitas organizações voltadas para a saúde, buscaram uma definição clara e completa de uma reação adversa, como descrita a seguir:

A- ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE (OMS)

“Qualquer resposta a uma droga nociva e não intencional, que ocorre em doses usadas normalmente em homens para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doenças ou ainda, para modificação de função fisiológica”

B KARCH E LASAGNA:

“Qualquer resposta a uma droga que é nociva e incompreensível que ocorra em doses usadas para profilaxia, diagnóstico ou terapia, excluindo reações de taquifilaxia” Ref: Karch & Lasagna – “Adverse Drug Reactions. A critical Review” – JAMA; 234; 1236-41; 1975.

C- ASSOCIAÇÃO AMERICANA DE FARMACÊUTICOS HOSPITALARES:

“Qualquer resposta inesperada, indesejável, incompreensível ou excessiva a um medicamento, que:

v - Requeira interrupção do tratamento (terapêutico ou diagnóstico), mudança na terapia ou modificação da dose;

v - Necessite ou prolongue internação, ou ainda que se faça necessário tratamento de suporte (complementar);

v - Complique significativamente o diagnóstico

v - Afete negativamente o prognóstico

v - Resulte temporariamente “ou definitivamente em sequelas, incapacidades ou morte.”

D- FDA - PARA PROPÓSITO DE REGISTRO:

“Evento adverso sério – como o que causa morte do paciente, risco de vida (ou grande possibilidade de levar a óbito), hospitalização (inicial ou prolongada), incapacidade (significativa, persistente ou permanente), anomalia congênita ou requeira intervenção para prevenir dano permanente”.

O efeito adverso de um medicamento, dependendo do fármaco, da sensibilidade do paciente e da patologia apresentada pode se restringir desde a um desconforto abdominal, por exemplo, ou resultar em morte por toxicidade. Aproximadamente 3% a 5% dos pacientes admitidos em hospitais apresentam reações adversas a medicamentos. Uma vez internados, 15 a 30% desses pacientes apresentam reações adversas.

Como nos casos de internação é comum a prescrição de até cinco fármacos diferentes em média, por paciente, sujeitos talvez a interações várias ou antagonismos, 1% desses pacientes vão a óbito.

Face à elevada variedade de substâncias administradas, um grande número de prescrições apresentam impropriedades prescritivas que contribuem no surgimento dessas reações e, em alguns países, já são motivos de grande preocupação, em virtude do aumento no custo hospitalar, tanto direto como indireto, pelo aumento no tempo de internação e por terapias adicionais necessárias ao seu controle.

Participar nos estudos clínicos e no programa de farmacovigilância do hospital, para o farmacêutico, é então indispensável, já que é o profissional que detém

maior conhecimento sobre ações farmacológicas e reações adversas das substâncias terapêuticas.

Somente com um controle efetivo das prescrições pelo farmacêutico é possível diminuir esta incidência idiossincrásica.

7.1 – REAÇÕES ADVERSAS E OS MECANISMOS DE PRODUÇÃO DOS EFEITOS

7.1.1 - REAÇÕES ADVERSAS DEPENDENTES DOS PACIENTES E PREVISÍVEIS

Nem todas as pessoas possuem a mesma predisposição para manifestação de reações adversas. Muitas vezes é impossível prevê-las. Porém, em certas ocasiões, pode detectar-se algum fator de risco, que levante a hipótese de manifestação da reação adversa.

A IDADE:

As idades extremas, como os indivíduos maiores de 60 anos e os recém-nascidos apresentam maior probabilidade de sofrer efeitos adversos. Em ambos os casos a reação ocorre por alterações na distribuição e eliminação de alguns fármacos ou por variações na sensibilidade dos receptores.

B SEXO:

Existem poucos estudos bem fundamentados que identificam este como o fator de predisposição de reações adversas.

C ANTECEDENTES DE ALERGIAS E FUNÇÕES ORGÂNICAS COMPROMETIDAS:

Os pacientes que apresentam enfermidades alérgicas têm maior probabilidade de manifestar reações adversas. Do mesmo modo, os comprometimentos hepático e/ou renal favorecem a manifestação das reações adversas, por deficiências na biotransformação e eliminação dos medicamentos.

D POLITERAPIA:

Os indivíduos que recebem grande número de medicamentos de forma simultânea podem desenvolver com

maior facilidade os efeitos adversos, devido a interações entre os fármacos.(18)

7.1.2 – REAÇÕES ADVERSAS DEPENDENTES DOS PACIENTES E IMPREVISÍVEIS

A TOLERÂNCIA:

É o fenômeno pelo qual a administração contínua e repetida de determinada dose de medicamento diminui progressivamente a intensidade dos efeitos. O necessário aumento da dose para manter os efeitos na mesma proporção faz com que a tolerância também seja um mecanismo progressivo.

B HIPERSENSIBILIDADE:

Para o desenvolvimento desta reação, é necessária a exposição prévia do indivíduo ao fármaco, para indução do mecanismo imunológico. A intensidade da manifestação não está diretamente relacionada com a dose administrada. Estas reações não são explicadas pelas propriedades farmacológicas dos medicamentos e estão relacionadas com as defesas imunológicas dos indivíduos.

C IDIOSSINCRASIA:

É o efeito de ocorrência mais rara, definida como uma sensibilidade peculiar de alguns indivíduos a certos fármacos. Esta sensibilidade está relacionada a defeitos enzimáticos e é hereditária. São reações que não dependem de dose nem de exposição anterior do indivíduo ao fármaco.

7.1.3 – REAÇÕES ADVERSAS DEPENDENTES DOS MEDICAMENTOS

A SUPERDOSAGEM RELATIVA:

Quando um fármaco é administrado em doses habituais, mas suas concentrações plasmáticas extrapolam a janela terapêutica, por variações farmacocinéticas (às vezes induzidas por outros fármacos).

B EFEITOS SECUNDÁRIOS:

São os efeitos manifestados como consequência do efeito farmacológico esperado, independentes da ação farmacológica principal.

Ex: morte de flora bacteriana intestinal por antimicrobianos, resultando em diarreia.

7.2 – REAÇÕES ADVERSAS QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO

Algumas RA’s de maior importância e incidência são definidas nos ensaios clínicos (fase III) quando se administra várias concentrações do fármaco em grupos de estudos previamente estabelecidos, onde se notifica as manifestações (estudos multicêntricos, randomizados ou duplo cego).

7.2.1 – DOSE DEPENDENTES

São previsíveis e podem ser reproduzidas em animais de laboratório, na etapa prévia à comercialização do medicamento. São farmacologicamente possíveis de prever, têm alta incidência e morbidade, baixa mortalidade e podem ser tratadas ajustando-se as doses.

7.2.2 – DOSE INDEPENDENTES

São efeitos totalmente aberrantes e inesperados, considerando-se as propriedades farmacológicas de um medicamento administrado em doses terapêuticas habituais, em um paciente que apresenta a farmacocinética normal do medicamento administrado.

Não são farmacologicamente previsíveis, não são dose dependentes, têm incidência e morbidade baixas, alta mortalidade e devem ser tratados com a suspensão do fármaco.

7.3 - PROBABILIDADE DE OCORRÊNCIA DAS REAÇÕES ADVERSAS

REAÇÃO DEFINIDA – é conhecida por ser um evento clínico, incluindo anormalidade de exames laboratoriais, ocorre em espaço de tempo esperado em relação à administração do medicamento, o que não pode ser explicado pela doença de base, por outros medicamentos ou por substância química. O teste de readministração do medicamento é positivo.

A PROVÁVEL

É também um evento clínico confirmado em exame laboratorial, manifestado no tempo esperado em relação à administração do medicamento, não explicado pela doença, por outros medicamentos ou por substância química e que seguem resposta clínica razoável após a retirada. Há resposta clínica, em tempo previsto, que se manifesta na suspensão do medicamento. Não há necessidade de testar a readministração.

B POSSÍVEL

É um evento clínico, incluindo anormalidade de exames laboratoriais, que ocorre em espaço de tempo plausível em relação à administração do medicamento, mas que pode ser atribuído à doença de base, a outros medicamentos ou à substância química. A informação da retirada do medicamento pode ser ausente ou não conclusiva.

C DUVIDOSA

é um evento clínico, incluindo anormalidade de exames laboratoriais, que ocorre em espaço de tempo plausível em relação à administração do medicamento e que determina improvável relação causal, no

qual outros medicamentos, substância química ou doenças subjacentes fornecem explicações possíveis.

D CONDICIONAL/NÃO CLASSIFICADA

É um evento clínico, confirmado em exame laboratorial, relatado como um evento adverso, sobre o qual é essencial a coleta de maiores informações para uma avaliação mais apropriada, ou quando os dados adicionais estão sob observação.

E NÃO ACESSÍVEL/NÃO CLASSIFICÁVEL

Notificação sugerindo reação adversa que não pode ser julgada por informação insuficiente ou contraditória e que não pode ser suplementada ou verificada.

7.4 - EFEITOS DE MORBIDADE

v – Menor – Se não for necessário nenhum antídoto, terapia ou prolongamento da internação.

v – Moderado – Requer antídoto ou terapia e prolonga a internação por pelo menos um dia.

v – Severo – Requer suspensão da droga e tratamento intensivo para a sobrevivência.

v – Letal – Causa direta ou indiretamente a morte do paciente.

7.5 - INCIDÊNCIA DAS REAÇÕES ADVERSAS EM RELAÇÃO AO MEDICAMENTO

Existem vários fatores que explicam a manifestação de reações adversas, como a dose do medicamento, a forma farmacêutica e a duração do tratamento. Também possui importância a idade do paciente, o sexo, a patologia e suas características genéticas.

Em relação ao comportamento do paciente, é necessário considerar que 60% dos pacientes não conseguem identificar corretamente os medicamentos que estão tomando; 40% usam drogas prescritas por dois ou mais médicos, aumentando o índice de interações medicamentosas; 12% dos pacientes empregam automedicação e 60% dos pacientes consideram os remédios completamente seguros.

7.6 - EFEITOS NÃO CLASSIFICADOS COMO REAÇÕES ADVERSAS (3)

EFEITO COLATERAL:

É uma reação esperada, bem conhecida, que requer pequena ou nenhuma mudança no tratamento, como: sonolência, boca seca ou náusea. São efeitos que tem frequência esperada e intensidade relacionada com a dose administrada.

Os efeitos de suspensão, síndromes de abuso de drogas, envenenamento acidental e complicações por overdoses não podem ser considerados manifestações de reações adversas

A prática clínica mais comum na manifestação de uma reação adversa é a redução da dose ou a suspensão do tratamento.

7.7 - NOTIFICAÇÃO DAS REAÇÕES ADVERSAS

Seja qual for o método empregado, deve ter como objetivo o fornecimento de alto índice de concordância e reprodutibilidade.

Os diferentes métodos empregados devem poder responder pelo menos se a manifestação da doença apresenta um tempo razoável após a administração do fármaco; se segue algum tipo de resposta conhecida após a administração; se melhora com a suspensão do medicamento; se reaparece com nova administração do medicamento ou se pode ser explicada pela própria evolução da doença tratada ou, ainda, por outros tratamentos concomitantes.

É necessário, também, investigar se o efeito adverso se manifestou por mudança em algum protocolo, como por exemplo, na alteração não intencional da velocidade de infusão de um medicamento.

7.8 - RELAÇÃO DE CAUSALIDADE – CONDIÇÕES

O diagnóstico de uma reação adversa não dispõe de provas específicas. Por isso, só se realiza por exclusão e não passa do caráter de suspeita. Para que uma reação adversa seja corretamente notificada, é necessário estabelecer uma adequada relação entre causa-efeito, de acordo com o uso do medicamento e o aparecimento da reação.

Ao estabelecer esta relação, é necessário considerar que nem todas as reações adversas são específicas; que o paciente em geral não recebe monoterapia que, na maioria dos casos, administram-se vários medicamentos de forma simultânea (o que dificulta a análise) e que a reação adversa pode cursar com sintomatologia clínica muito parecida com a patologia de base do paciente.

A relação de causalidade entre uma reação adversa e o medicamento suspeito depende principalmente da confirmação da administração do medicamento suspeito, do conhecimento da dose diária e total do medicamento usado, da descrição da reação, com seus sinais e sintomas, da interpretação dos testes de laboratório e das concentrações plasmáticas anormais; dos tempos transcorridos até o aparecimento dos sintomas de reação adversa, para cada medicamento (de acordo com a farmacocinética); das características de evolução a partir da suspensão do fármaco e diminuição ou desaparecimento da RA; das características de evolução a partir da readministração do fármaco, e reaparecimento da RA; do estudo de outras causas possíveis do efeito adverso, entre elas outros fármacos que podem causar a mesma reação e enfermidades concomitantes que podem cursar com a mesma sintomatologia, além da publicação e arquivamento de notificações prévias sobre a exposição ao mesmo fármaco. É necessário, também, levantar o histórico médico ou familiar e a indicação da prescrição.

Com a finalidade de evitar interpretações subjetivas, tem-se proposto o emprego de algoritmos diversos ou tabelas de decisão. Um algoritmo é, em síntese, um conjunto de perguntas que pretende qualificar ou quantificar cada suspeita da relação medicamento RA, com certo grau de probabilidade.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1) Barros, J. Augusto - “A Preocupação com os Efeitos Indesejáveis dos Medicamentos” – Saúde em debate - nº 36 ; 76-80; 1992.

2) Martinez, Garcia Lopez – “A prospective Study of Adverse Drug Reactions as a cause of admission to a paediatric Hospital – Br, J. Clin Pharm (1996) nº 42: 319-324

3) AMERICAN SOCIETY OF HOSPITAL PHARMACISTS.“ASHP Guidelines on Adverse Drug Reaction Monitoring and Reporting”- Am. J. Hosp. Pharm. – 52; 417-9;1995.

4) Naranjo, C. A . & al. – “Un Estudio Prospectivo de Farmacovigilancia en el Hospital Clinico de la Universidad de Chile” - Rev. Med. Chile; 106; 176-181; 1978.

5) Caranasos, G.J. Stewart, R.B. Cluff, L.E. – “Drug-Induced Illness leading to Hospitalization”- JAMA; 228; 713-17;1974.

6) Busto,U; Ruiz,I.; Naranjo,C.A – “Rol Del Farmaceutico Clinico En El Programa De Farmacovigilancia de La Universidad de Chile”- Rev. Med. Chile – 106; 188-191; 1978.

7) Busto,U; Ruiz,I; Naranjo,C.A – “Estudio Comparativo de Farmacovigilancia Intrahospitalaria” - Rev. Med. Chile; 106; 182-187; 1978.

8) World Health Organization – “The Importance of Pharmacovigilance (Safety Monitoring of Medicinal Products)”; 2002

9) McKenney J.M.;Wasserman, A. J. – “Effect of Advanced Pharmaceutical Services on the Incidence of Adverse Drug Reactions”- Am. J. Hosp. Pharm – 36; 1691-7;1979.

10) Lesar TS. Briceland L, Stein DS – “Factors Related do Errors in Medication Prescribing”- JAMA; 277; 312-7; 1997

11) MANUAL DE FARMACIA HOSPITALAR GLAXOSMITHKLINE. Fascículo 9; 269-304; 1998.

12) Rodriguez, J.M; Aguirre, C, Garcia, M, Palop R - “Farmacovigilancia” - Libro de Farmácia Hospitalaria – Sociedad Española de Farmácia Hospitalaria – 3a Edición – 2002

13) Gardner, P & Watson, L – “Reações Adversas a Drogas; um sistema de monitoramento baseado no farmacêutico” – Clin Pharm and Therapeutics; 11 (6); 802-7; 1970.

14) “Adverse Drug Reactions: Prevalence and Incidence”

15) Blaschke, T. F - “Hospital Information Systems and the Quality of Therapeutics” – Methods of Information in Medicine; 29; 163-66; 1990.

16) Steel K, Gertman PM, Crescenzi C, Andersos J – “Iatrogenic Illness on a General Medical Service at a University Hospital”- N Engl J Med; 304; 638-42; 1981.

17) Myers JD – “Preventing Iatrogenic Complications” - N Engl J Med; 304; 664-5; 1981.

18) Centro Brasileiro de Informações sobre Medicamentos (Conselho Federal de Farmácia) e Centro Regional de Informações sobre Medicamentos – CRIM-RJ – Farmácia Universitária – (UFRJ) - Coord: Márcia Maria Barros dos Passos (crim@pharma.ufrj.br)

19) Ref: Karch & Lasagna – “Adverse Drug Reactions. A critical Review” – JAMA; 234; 1236-41; 1975.

20) Inman, WHW, Rawson, NSB – “Erythromycin estolate and Jaundice” – British Medical Journal – 1983;286;1954-5

21) Morse, ML; LeRoy AA, Strom BL – “Compass: A Population Based Postmarketing Drug Surveillance System”- Inman WhW Editor, MTP Press Limited; Lancaster; 1986

22) Skregg CDG – “Medical Record-Linkage”- Inman WhW Editor, MTP Press Limited; Lancaster; 1986

23) Kroll MH & Elin RJ – “Interference With Clinical Laboratory Analysis”- Clinical Chemistry; 40; 1996-2005;1994.

24) CAPELLÁ, D, LAPORTE, JR. “Mecanismos de Produção e Diagnóstico Clínico dos Efeitos Indesejáveis Produzidos por Medicamentos”. In:LAPORTE, J.R.,TOGNONI, G., ROZENFELD, S. Epidemiologia do Medicamento. São Paulo-Rio de Janeiro: HUCITEC-ABRASCO, 1989. 264p. (p.115-124).

25) RANG, H,P, DALE, M,M, RITTER, J,M. “Farmacologia”. Rio de Janeiro: Guanabara koogan, 1997. 692p. (627-650).

26) RAWLINS,MD, THOMAS, SHL. “Mechanisms of adverse drug reactions”. In: DAVIES, DM, FERNER, RE, GLAVILLE, H. Davies´s Textbook of adverse drug reactions. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. 971p. (p.40-64).

27) ROZENFELD, S. Farmacovigilância: elementos para a discussão e perspectivas. Cadernos de Saúde Pública, v.14, n.2, p.237-263, 1998.

28) NARANJO, CA, BUSTO, U. Reações Adversas às Drogas. In: KALANT, H, ROSCHLAU, WHE. “Princípios de Farmacologia Médica”. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1991. 687p. (p.537-542).

29) PEARSON, TF, PITTMAN, DG, LONGLEY, JM, GRAPES, T, VIGLIOTTI, DJ, MULLIS, SR; “Factors associated with preventable adverse drug reactions.” - Am J Hosp Pharm., v.51, p.2268-2271, 1994.

30) Committee on Quality of Health Care in America: Institute of Medicine.To err is human: building a safer health system.Washington, D.C.: National Academy Press; 2000

31) Lazarou J, Pomeranz B, Corey PN. “Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies.” JAMA 1998;279:1200–1205

32) Figueiras A, Tato F, Fontainas J, Gestal-Otero JJ. “Influence of physicians’ attitudes on reporting adverse drug events: a case-control study.” Med Care 1999;37(8):809-814.

33) Eland IA, Belton KJ, van Grootheest AC, Meiners AP, Rawlins MD, Stricker BH. “Attitudinal survey of voluntary reporting of adverse drug reactions”. Br J Clin Pharmacol 1999;48(4):623–627.

34) Chyka PA, McCommon SW. Reporting of adverse drug reactions by poison control centres in the US. Drug Saf 2000;23(1):87–93.

35) Bégaud B, Chaslerie A, Fourrier A; “Études de cohortes en Pharmacovigilance” – 2ª ed; ARME – Pharmacovigilance editions – Bordeaux; 1995 in Rodriguez, J.M;

Aguirre, C, Garcia, M, Palop R - “Farmacovigilancia” - Libro de Farmácia Hospitalaria – Sociedad Española de Farmácia Hospitalaria – 3a Edición – 2002

36) Monitorização da Segurança de Medicamentos – Diretrizes para Criação e Funcionamento de um Centro de Farmacovigilância – Organização Panamericana de Saúde–