ANTI-INFECTANTES ANTIBACTERIANOS - CEFALOSPORINAS

ANTI-INFECTANTES

ANTIBACTERIANOS - CEFALOSPORINAS

FERNANDO DE SÁ DEL FIOL E MARIA INÊS DE TOLEDO

CEFALOSPORINAS

Estes agentes antimicrobianos são semelhantes às penicilinas em relação à estrutura e modo de acho. Tenha um anel ß-lactâmicos fundido a um anel de seis átomos di-hidrotiazina em vez de cinco átomos característicos penicilinas tiazolina.

Os cefamicinas são semelhantes às cefalosporinas como contendo apenas um grupo metoxi no anel beta-lactama de carbono livre, mas são mais resistentes a beta-lactamases.

Cefalosporinas e cefamicinas são ativos contra muitos organismos sensíveis à penicilina.

Historicamente eles foram classificados em gerações por espectro de atividade contra bactérias Gram negativas. As cefalosporinas primeira geração apresentam atividade modesta contra microorganismos Gran-negativos em relação à apresentação da geração 3 .

• 1 ª geração: Cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxil, cefradina.
• 2 ª geração: cefuroxima, cefoxitina, cefonicida, Cefaclor
• 3 ª geração: cefotaxine, ceftriaxona, ceftazidima, ceftizoxima.

Mecanismo de Ação

• Ligam-se especificamente para os PLPs.
• Irreversivelmente inativar PBP transpeptidação prevenção e inibição da síntese do peptidoglicano na parede celular.
• Autolisinas desregulamentar parede celular.

O cefalosporinas terão diferentes vias de administração e as semi-vidas, e alcançar concentrações plasmáticas diferentes após administração. Da 1 ª geração:

O cefapirina Cefalotina e administrada por via intramuscular ou intravenosa e concentaciones plasma chegar a 20 ug / ml (1 g de dose intramuscular).

A cefazolina é administrada por via intramuscular ou por via intravenosa, mas atinge concentrações plasmáticas de 64 ug / ml (1 g de dose intramuscular). A cefalexina é administrado por via oral e atinge concentrações plasmáticas de 16 ug / ml (500 mg de dose oral).

Cefradina pode ser administrado por via oral, intravenosa ou intramuscular e plasma atinge 10-18 g / ml (dose oral ou intramuscular de 500 mg). Segunda geração:

A Cefamandol é administrado por via intravenosa ou por via intramuscular e atinge concentrações plasmáticas de 20-35 mg / ml (1 g, por via intramuscular).

A cefoxitina também administrada por via intramuscular ou por via intravenosa e atinge concentrações plasmáticas de 22 ug / ml (por via intramuscular).

O cefaclor é usado por via oral e o plasma atinge 8 ug / ml (50 mg de dose oral).

O cefotetano é administrado por via intravenosa ou por via intramuscular e atinge concentrações plasmáticas de 70 ug / ml (1 g de dose intramuscular). 3 ° geração:

Estes agentes antimicrobianos são administrados por via intramuscular ou intravenosa, e têm, em média, uma meia-vida mais longa.

As cefalosporinas são utilizados no tratamento de infecções causadas por cocos Gram-positivos, cocos anaeróbicos e Staphylococcus resistentes à penicilina.

Não é usado para tratar a meningite porque não consegue atravessar a barreira hematoencefálica, ou as infecções por Enterobacter , Pseudomonas , Serratiaou Morganella .

As cefalosporinas também são usados para tratar infecções por Klebsiella pneumoniae , Enterobacter e Proteus . Não é usado com Pseudomonas.

As cefalosporinas são utilizados no tratamento de infecções nosocomiais, devido à bacilos Gram-negativos, contra Pseudomonas e meningite (exceto cefoperazona).

Não é usado nas infecções causadas por cocos Gram-positivas ( Staphylococcus e enterococos).

Os efeitos adversos das cefalosporinas são semelhantes às penicilinas. Pacientes alérgicos à penicilina podem ser afetados pela administração de cefalosporinas.

Efeitos colaterais notáveis erupção cutânea, urticária, diarreia são. Além disso, eles podem ser nefrotóxica em doses mais elevadas.

A resistência às cefalosporinas

• A inactivação dos cefalosporinases da droga.
• Alterações no PBP.
• A alteração na permeabilidade da membrana exterior das bactérias gram-negativa

As cefalosporinas constituem grande e valioso grupo de antimicrobianos utilizados em clinica. A maioria deriva da cefalosporina original (cefalosporina C) e são compostas por anel betalactâmico ligado a um anel di-hidrotiazínico.

São classificadas em gerações em razão de seu espectro de atividade. Pela semelhança químico-estrutural com as penicilinas, apresentam numerosas características comuns as penicilinas, ou seja, são bactericidas, possuem elevada toxicidade seletiva, boa distribuição corporal, farmacocinética muito semelhante e alguma atividade imunogênica. Estima-se que de 1% a 3% dos pacientes tratados com cefalosporinas podem desenvolver algum tipo de reação alérgica.

Apresentam como mecanismo de ação a inibição da síntese da parede celular, fato que as torna muito seguras, permitindo sua utilização com grande segurança em pediatria, na gravidez e lactação.

As cefalosporinas de primeira geração atuam preferentemente em cocos gram-positivos e apresentam pouca atividade frente aos gram-negativos. Os representantes da segunda geração apresentam atividade em bacilos gram-negativos ainda mantendo alguma atividade diante de cocos gram-positivos.

As cefalosporinas de terceira geração mostram-se muito eficazes contra bacilos gram-negativos, apresentando menor atividade contra cocos gram-positivos quando comparados aos representantes de primeira e segunda gerações.

Cefalosporinas de quarta geração apresentam amplo espectro de atividade, atuando contra bacilos gram-negativos e cocos gram-positivos.

Tem ainda maior estabilidade perante as betalactamases1.

CEFALEXINA (PRIMEIRA GERAÇÃO):

Cefalexina é fármaco antibiótico β-lactâmico, cefalosporínico de primeira geração, utilizado como medicamento.

Quimicamente é o ácido (6R,7R)-7-[(2R)-2-amino-2-fenilacetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-eno-2-carboxílico, sendo utilizado quer na forma de ácido, quer como cloridrato.

INDICAÇÕES

A cefalexina é utilizada nas infecções provocadas por microrganismos gram + e gram - susceptíveis, como por exemplo infecções urinárias, faringites, sinusites, infecções respiratórias, infecções da pele, otites, infecções dentárias e tecidos moles e amigdalites, obviamente todas infecções de origem bacteriana, pois o medicamento não possui qualquer ação contravírus.

Nota: esta cefalosporina tem pouca atividade sobre a Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa.

Seu principal uso é como antibioticoprofilaxia em cirurgia, sendo eficaz na redução da ocorrência de infecção de ferida operatória, se administrado até 48h antes da operação.

Tem atuação contra Staphylococcus aureus produtores de penicilinase, mas não contra os oxacilina-resistentes.

Não podem ser usada no tratamento de meningites, pois não atravessam a barreira hematoencefálica.

FARMACOCINÉTICA

A cefalexina é absorvida de forma rápida no trato gastro-intestinal. Atravessa a barreira placentária e aparece em pequenas doses no leite materno. Pode ser eliminada através de hemodiálise em caso de superdose.

MECANISMO DE AÇÃO

Lise da parede bacteriana. Ela interrompe a síntese do peptidoglicano, ou seja, inibe a ação da enzima envolvida na transpeptidação, responsável pela ligação entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptidoglicano;. Com isso, não se formam as ligações entre tais cadeias, e ocorre a lise na parede celular da bactéria.

REAÇÕES ADVERSAS

Os efeitos adversos do medicamento são raros, embora possa ocorrer:

·        Aparelho digestivo - náuseas, vômitos e diarreia sobretudo com doses elevadas.

·        Sangue - eosinofilia, agranulocitose e trombocitopenia ocorrem raramente.

·        Fígado - alterações das enzimas hepáticas e icterícia colestática (raro).

·        Hipersensibilidade - pode provocar reações de hipersensibilidade caracterizadas geralmente por erupções cutâneas,urticária, prurido, artralgias e por vezes, embora raramente, reações anafiláticas.

Nota: Cerca de 10% dos doentes com hipersensibilidade às penicilinas desenvolvem também reações de hipersensibilidade às cefalosporinas.

·        Hemorragias - as cefalosporinas que na sua fórmula molecular contêm o grupo químico tetrazoltiometil aumentam o risco de desenvolvimento de efeitos hemorrágicos (hipoprotrombinemia) e reações tipo dissulfiram.

CONTRA INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

Em doentes com história de hipersensibilidade às penicilinas ou cefalosporinas.

·        Em doentes com insuficiência renal, deve ser reduzida a posologia a critério médico.

·        Em doentes com porfiria.

·        Mulheres que amamentam.

·        Pode ainda interferir em alguns exames laboratoriais como a Prova de Coombs, glicose na urina e tempo de protrombina.

INTERAÇÕES

Não pode ser administrada concomitantemente com aminoglicosídeos.

·        Não pode ser administrada concomitantemente com anticoagulantes, heparina e agentes trombolíticos pela interferência na síntese de vitamina K.

·        Não pode ser administrada concomitantemente com probenecida, pois prolonga as concentrações séricas de cefalexina.

·        Pode reduzir a ação de alguns anticoncepcionais.

Apresenta grande biodisponibilidade por via oral, sendo de grande valia para tratamento de infecções de pele e tecidos moles para pacientes em tratamento de ambulatório.

Em virtude de sua atividade diante de E.coli, aliada a sua grande toxicidade seletiva, e utilizada com sucesso no tratamento de infecções urinarias altas em grávidas e crianças.

CEFALOTINA (PRIMEIRA GERAÇÃO):

A Cefalotina é um antibiótico do grupo das cefalosporinas da primeira geração.

Possui ação bactericida e atua através da inibição da síntese da parede celular bacteriana. É utilizada em infecções do trato respiratório, infecções da pele e tecidos moles, infecções do trato genitourinário, sepse, infecções gastrintestinais, meningite e infecções ósseas e articulares

Tem indicação no tratamento de infecções por microrganismos susceptíveis a cefalosporinas de 1. geração e para preservar o uso de cefazolina para quimioprofilaxia cirúrgica.

CEFAZOLINA (PRIMEIRA GERAÇÃO):

A Cefazolina é um antibiótico do grupo das Cefalosporinas da primeira geração, mais conhecido como Kefazol (ABL - Laboratório). Apresenta propriedades um pouco distintas da cefalotina como velocidade mais lenta de eliminação, ligação mais alta as proteínas, volume mais baixo de distribuição, dentre as cefalosporinas de primeira geração a cefazolina é preferida pelas propriedades já citadas em profilaxias cirúrgicas.

Do ponto de vista terapêutico, longas meias-vidas e pequeno volume de distribuição - resultando em baixa potência clínica - são fatores determinantes para a sua prescrição em tratamentos de germes sensíveis.

As doses são de 1 a 2 g a cada 4 horas durante o intra-operatório.

E se houver necessidade de manutenção, que fique por 24 a 48 horas, no máximo.

Para desta forma, evitarmos a emergência de germes resistentes.

Tem indicação na profilaxia de infecções pós-cirúrgicas.

Seu grau de ligação as proteínas plasmáticas reduz significantemente seu índice de filtração glomerular, resultando em tempos de meia-vida de 1 a 2 horas.

Em procedimentos cirurgicos mais demorados, pode-se repetir a dose a cada 3 horas.

CEFOTAXIMA (TERCEIRA GERAÇÃO):

A Cefotaxima sódica está indicada nas infecções provocadas por microrganismos gram + e gram - susceptíveis, como por exemplo infecções urinárias, faringites, sinusites, infecções respiratórias, infecções da pele e tecidos moles, otite média e amigdalites.

Não têm atividade sobre enterococos e estafilococos resistentes à meticilina e Pseudomonas aeruginosa.

Indicações

A sua principal indicação são as infecções graves comunitárias ou não.

Além das indicações normais das cefalosporinas, é indicada em casos graves como infecções em nível do cérebro, endocardites, gonorreia, doença de Lyme, meningite, peritonite,pneumonia, septicemia e como profilaxia antes de cirurgia.

Contra Indicações

·        Aparelho digestivo – náuseas, vômitos e diarreia sobretudo com doses elevadas.

·        Sangue – eosinofilia, agranulocitose e trombocitopenia ocorrem raramente.

·        Fígado - alterações das enzimas hepáticas e icterícia colestática (raro).

·        Hipersensibilidade - pode provocar reações de hipersensibilidade caracterizadas geralmente por erupções cutâneas, urticária, prurido, artralgias e por vezes, embora raramente, reações anafiláticas.

Nota: Cerca de 10% dos doentes com hipersensibilidade às penicilinas desenvolvem também reações de hipersensibilidade às cefalosporinas.

·        Hemorragias - as cefalosporinas que na sua fórmula molecular contêm o grupo químico tetrazoltiometil aumentam o risco de desenvolvimento de efeitos hemorrágicos (hipoprotrombinemia) e reações tipo dissulfiram.

 

Contra indicações e precauções

·        Em doentes com história de hipersensibilidade às penicilinas.

·        Em doentes com insuficiência renal, deve ser reduzida a posologia.

 

Interações

Não deve ser administrada concomitantemente com probenecida porque esta substância inibe competitivamente a secreção tubular das cefalosporinas, podendo causar um aumento significativo das suas concentrações séricas.

É incompatível a sua administração com soluções alcalinas como por exemplo soluções de bicarbonato de sódio.

Apresenta grande atividade frente a aeróbios gram-positivos e gram-negativos. Tem seu uso restrito a infecções por microrganismos resistentes em neonatos. Não deve ser empregada em infecções por Pseudomonas spp e enterococos.

CEFTAZIDIMA (TERCEIRA GERAÇÃO):

Ceftazidima deve ser usada por via exclusivamente parenteral, variando a dose em função da gravidade, sensibilidade e tipo de infecção, bem como da idade, peso e função renal dos pacientes. Ceftazidima é uma substância utilizada como medicamento pertencente ao grupo e sub-grupos:

·        Medicamentos Anti-infecciosos

·        Antibacterianos

·        Cefalosporinas

·        Cefalosporinas de 3ª. Geração

Trata-se de uma cefalosporina de 3ª geração. Como todas as cefalosporinas é um antibiótico beta lactâmico. Estas cefalosporinas têm um espectro de ação muito mais alargado para os gram - do que as cefalosporinas da 1ª e 2ª geração.

Indicações

A Ceftazidima está indicada nas infecções provocadas por microrganismos gram + e gram - susceptíveis, como por exemplo infecções urinárias, faringites, sinusites, infecções respiratórias, infecções da pele e tecidos moles, otite média e amigdalites.

Não têm atividade sobre enterococos e estafilococos resistentes à meticilina.

As indicações principais desta cefalosporina e que diferem das outras são as infecções graves particularmente devidas a bactérias gram - multirresistentes e infecções devidas a Pseudomonas aeruginosa.

Reações adversas

·        Aparelho digestivo – náuseas, vômitos e diarreia sobretudo com doses elevadas.

·        Sangue – eosinofilia, agranulocitose e trombocitopenia ocorrem raramente.

·        Fígado - alterações das enzimas hepáticas e icterícia colestática (raro).

·        hipersensibilidade - pode provocar reações de hipersensibilidade caracterizadas geralmente por erupções cutâneas, urticária, prurido, artralgias e por vezes, embora raramente, reacções anafilácticas.

Nota: Cerca de 10% dos doentes com hipersensibilidade às penicilinas desenvolvem também reacções de hipersensibilidade às cefalosporinas.

·        Hemorragias - as cefalosporinas que na sua fórmula molecular contêm o grupo químico tetrazoltiometil aumentam o risco de desenvolvimento de efeitos hemorrágicos (hipoprotrombinemia) e reações tipo dissulfiram.

 

Contra indicações e precauções

·        Em doentes com história de hipersensibilidade às penicilinas.

·        Em doentes com insuficiência renal, deve ser reduzida a posologia.

·        Não deve ser administrada em infecções provocadas por Staphylococcus aureus.

 

Interacções

Ao contrário de algumas cefalosporinas pode ser administrada concomitantemente com probenecida porque não provoca aumento significativo das suas concentrações séricas.

Não deve ser administrada simultaneamente com metronidazol, porque pode ocorrer degradação da Ceftazidima, nem com vancomicina porque pode haver precipitação.

Também não deve ser administrada em simultâneo com cloranfenicol.

 

Farmacocinética

·        A Ceftazidima atravessa a barreira placentária e aparece em pequenas doses no leite materno. Esta situação não é impeditiva de administração, visto tudo indicar ser inofensiva para o recém nascido.

·        A metabolização da Ceftazidima não dá origem a nenhum metabolito com acção farmacológica.

·        A semi-vida da ceftazidima é de cerca de 2 horas.

·        Pode ser removida por hemodiálise.

 

Excreção

A Ceftazidima é eliminada essencialmente pela urina. (Cerca de 80% a 90% sobre a forma intacta de Ceftazidima)

Apresenta grande atividade contra Pseudomonas.

As betalactamases de espectro estendido diminuem de modo significante a ação da ceftazidima.

CEFTRIAXONA (TERCEIRA GERAÇÃO):

Ceftriaxona é uma substância utilizada como medicamento pertencente ao grupo e sub-grupos:

·        Medicamentos anti-infecciosos

·        Antibacterianos

·        Cefalosporinas

·        Cefalosporinas de 3ª. Geração

Como todas as cefalosporinas é um antibiótico beta lactâmico. Sendo de terceira geração, tem um espectro de acção muito mais alargado para os gram negativos do que as cefalosporinas da 1ª e 2ª geração.

 

Indicações

A ceftriaxona está indicada nas infecções provocadas por microrganismos tanto gram positivos quanto gram negativos susceptíveis, como infecções urinárias, faringites, sinusites, infecções respiratórias, infecções da pele e tecidos moles, otite média e amigdalites. Não têm atividade sobre enterococos e estafilococos resistentes à meticilina.

As indicações principais desta cefalosporina e que diferem das outras são as infecções graves particularmente devidas a bactérias gram negativas multirresistentes e tratamento de meningites bacterianas devidas a gram negativos.

 

Reações adversas

·        Aparelho digestivo – náuseas, vômitos e diarreia sobretudo com doses elevadas.

·        Sangue – eosinofilia, agranulocitose e trombocitopenia ocorrem raramente.

·        Fígado - alterações das enzimas hepáticas e icterícia colestática (raro).

·        hipersensibilidade - pode provocar reações de hipersensibilidade caracterizadas geralmente por erupções cutâneas,urticária, prurido, artralgias e por vezes, embora raramente, reações anafiláticas.

Nota: Cerca de 10% dos doentes com hipersensibilidade às penicilinas desenvolvem também reações de hipersensibilidade às cefalosporinas.

·        Hemorragias - as cefalosporinas que na sua fórmula molecular contêm o grupo químico tetrazoltiometil aumentam o risco de desenvolvimento de efeitos hemorrágicos (hipoprotrombinemia) e reações tipo dissulfiram.

·        Pode ocorrer neutropenia, principalmente, em tratamentos prolongados.

 

Interacções

Não deve ser administrada concomitantemente com anticoagulantes, vancomicina ou pentamidina, ou a recém-nascidos medicados com cálcio.

 

Farmacocinética

A ceftriaxona atravessa a barreira placentária e aparece em pequenas doses no leite materno. Esta situação não é impeditiva de administração, já que tudo indica ser inofensiva para o recém-nascido. Ela também atravessa as meninges, quer exista ou não inflamação.

A metabolização da ceftriaxona sódica não dá origem a nenhum metabolito com acção farmacológica.

A semi-vida desta cefalosporina é de 6 a 9 horas. A sua concentração na bílis é bastante elevada.

 

Excreção

A ceftriaxona é eliminada pela urina (de 40% a 65% sobre a forma intacta de ceftriaxona) e o resto pela bílis.

 Tem sua principal indicação para o tratamento empírico de meningites e para a gonorreia em dose única. Sua longa meia-vida permite administrações a cada 24 horas, contando ainda com grande penetração tecidual, o que permite seu uso em infecções no sistema nervoso central.

REFERÊNCIAS

1. MANDELL, G. L.; BENNETT, J. E.; DOLIN, R. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 6. ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005. 2 v.

2. DEL FIOL, F.; GERENUTTI, M.; GROPPO, F.C. Antibiotics and pregnancy. Pharmazie, Berlin, v.60, n.7, p.483-493, 2005. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS – FTN 118

3. BRASIL. Ministerio da Saude. Secretaria de Ciencia, Tecnologia e Insumos Estrategicos. Departamento de Assistencia Farmaceutica e Insumos Estrategicos. Relação nacional de medicamentos essenciais: Rename. 7. ed. Brasilia: Ministerio da Saude, 2010.

4. WOODS, R. K.; DELLINGER, E. P. Current guidelines for antibiotic prophylaxis of surgical wounds. Am. Fam. Physician, Kansas City, v. 57, n. 11, p. 2731-2740, 1998.

5. WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO model formulary 2008. Geneva: WHO, 2008.

6. HUGHES, W. T.; ARMSTRONG, D.; BODEY, G. P. et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin. Infect. Dis.,chicago, Il, v. 34, n. 6, p. 730-751, 2002.

7. KLASCO, R. K. (Ed.). DRUGDEX® System. Greenwood Village: Thomson Micromedex, 2009.