FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ACNE PARTE 1

FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ACNE

PARTE 1

JULIANA DE OLIVEIRA WILKEN MARQUES

Médica Dermatologista

PAULO ROBERTO COELHO WILKEN

Farmacêutico Industrial

A - TRATAMENTO TÓPICO

A aplicação tópica deve ser realizada sobre toda a área afetada, com preparações de baixa concentração, com aumento posterior da frequência ou da dose, se necessário.

Dentro dos tratamentos tópicos, preferir cremes em caso de pele seca; preparações na forma de gel, em caso de pele oleosa; e soluções, se necessário aplicar em zonas extensas ou com grande densidade pilosa. (JANSEN T, PLEWIG G., 1998).

1 - RETINOIDES TÓPICOS

Atuam como comedolíticos e anticomedogênicos, mas têm também efeitos anti-inflamatórios e facilitam a penetração de outros agentes tópicos. (JANSEN T, PLEWIG G., 1998).

São considerados produtos de primeira linha (de forma isolada ou em combinação) na acne leve a moderada. (BOURNE S, JACOBS A.,1956)

Os mais comuns são o adapaleno, a isotretinoína e a tretinoína, todos apresentando atividade comedolítica semelhante. (BOURNE S, JACOBS A.,1956)

1.1 - ADAPALENO

DE ACORDO COM O GUIA FARMACOLÓGICA Y TERAPÉUTICA, FARMANUÁRIO, ARGENTINA,  2007, o adapaleno é uma molécula derivada do ácido naftóico, com propriedades biológicas similares às do ácido retinóico. Suas propriedades farmacológicas lhe conferem a habilidade de controlar a proliferação e diferenciação celular e prevenir e eliminar comedões. Também apresenta eficiente atividade antiinflamatória na acne.

FIGURA 1 -  FORMULA ESTRUTURAL ADAPALENO

Fonte : Wikipédia, a enciclopédia livre. Consultado em 24/09/2015

INDICAÇÕES

Adapaleno é indicado para o tratamento tópico da acne vulgaris. Adapaleno tem-se mostrado mais eficaz quando usado concomitantemente com a clindamicina. A aplicação de adapaleno gel na pele, de 2 a 5 minutos antes da aplicação da clindamicina, aumenta a eficácia do tratamento se comparada com a clindamicina sozinha. Adapaleno promove a renovação celular da pele, de forma menos agressiva que o ácido retinóico.

CONTRA-INDICAÇÕES

Não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Também é contraindicado o uso em pacientes hipersensíveis à substância.

REAÇÕES ADVERSAS E PRECAUÇÕES

O adapaleno pode provocar coceira, vermelhidão, descamação, dermatite de contato e queimação em alguns pacientes; nestes casos, recomenda-se a suspensão temporária do medicamento até que a pele se acostume. Deve-se evitar o contato do produto com as mucosas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O adapaleno pode ser utilizado junto a outros medicamentos anti-acne, como o peróxido de benzoíla e o fosfato de clindamicina, sendo que este último apresenta eficácia ampliada quando utilizado concomitantemente com o adapaleno.

HISTÓRIA

O Adapaleno foi aprovado em 1996 pela Administração de Alimentos e Drogas dos E.U.A. para o tratamento da acne.

DOSAGEM

Adapaleno é aplicado uma vez ao dia, após higienização e antes de dormir. Em algumas circunstâncias, quando o paciente apresenta irritação da pele, a aplicação pode ser feita em dias alternados até que a irritação cesse.

TIPOS DISPONÍVEIS

No Brasil, Adapaleno está disponível sob o nome de Differin, Adacne Clin, 0,1% em gel e Epiduo 2,5% Peróxido de Benzoíla / 0,1% Adapaleno. O Adapaleno também pode ser encontrado em farmácias e drogarias com o próprio nome da droga (adapaleno) em sua forma genérica, em creme ou gel, tendo assim um menor preço no mercado.

APRESENTAÇÕES

Ø  Creme : 1 mg/g

Ø  Gel: 1 mg

1.2- ISOTRETINOÍNA

DE ACORDO COM O GUIA FARMACOLÓGICA Y TERAPÉUTICA, FARMANUÁRIO, ARGENTINA,  2007, Isotretinoína é um fármaco utilizado pela medicina no tratamento do acne severa ou da rosácea. É utilizado também como medicamento na quimioterapia de certos tipos de câncer como o Neuroblastoma. Trata-se quimicamente do ácido 13-cis-retinóico, isômero sintético da tretinoína, um teratogênico, cujo uso na gravidez é terminantemente proibido.

FIGURA 2-  FORMULA ESTRUTURAL DA ISOTRETIONINA

Fonte : Wikipédia, a enciclopédia livre. Consultado em 24/09/2015

Em novembro de 2009, a farmacêutica Hoffmann – La Roche retirou o medicamento de marca Accutane do mercado norte-americano devido à pequena fatia de mercado (abaixo de 5%) e ao custo envolvido em processos judiciais movidos por alguns pacientes alegando sofrerem de Doença Inflamatória Intestinal causada pela droga. Todavia, o medicamento continua sendo distribuído na sua forma genérica. No Brasil o medicamento é comercializado normalmente com o nome Roacutan.

MECANISMO DE AÇÃO E DOSE

Ainda não se sabe o mecanismo exato de atuação da isotretinoína. No entanto, em 2011, pesquisadores sugeriram que o fármaco regula fatores de transcrição da família Forkhead Box class O (FoxO) desencadeando uma série de mecanismos que resulta na apoptose de várias células do organismo. Esta hipótese explicaria todos os efeitos colaterais causados pela droga.

A isotretinoína é disponível para uso oral e tópico. No que se refere ao tratamento da acne, seu efeito consiste na redução do tamanho da glândula sebácea e redução da secreção oleosa e o tratamento dura aproximadamente de 6 a 8 meses sob critério médico. As doses usuais são de 0,5 a 1 mg/kg.

Quando a acne alcança os graus II e III uma das opções de tratamento é a isotretinoína, substância derivada da vitamina A.

A isotretinoína consegue também eliminar as condições que propiciam o desenvolvimento de bactérias e a inflamação. Age ainda evitando a obstrução da abertura do folículo piloso e reduz a inflamação.

Usualmente, percebe-se melhora da acne desde o início do tratamento com a isotretinoína, mas é possível ocorrer uma piora entre a segunda e a sexta semana. Depois, ocorre a evolução gradativa para o desaparecimento das lesões.

EFEITOS COLATERAIS

Teratogenia

Os efeitos colaterais variam de pessoa para pessoa e devem ser controlados por médico. O mais grave é a teratogenia, geração de defeitos permanentes no feto. Por isso, o uso de isotretinoína é proibido em gestantes e é imprescindível que as mulheres realizem teste de gravidez antes de iniciar o tratamento. As mulheres que têm vida sexual ativa devem usar dois métodos anticoncepcionais concomitantes durante o tratamento e por pelo menos dois meses após o final do tratamento.

No Brasil, o IDEC constatou que a negligência por parte do governo, dos médicos e dos fabricantes com a prescrição da isotretinoína pode causar defeitos congênitos tão graves quanto os causados pela talidomida nos anos 50.

Em gestantes, a droga causa, além de inflamações de pele em vários graus, morte do feto ou malformações graves como hidrocefalia e microftalmia, em alguns casos associadas com defeitos nos vasos sanguíneos.

Efeitos no SNC

Estudos recentes sugerem que a isotretinoína pode diminuir o número de células do hipotálamo e do hipocampo , que poderia estar associado ao aumento de casos de depressão nos pacientes da droga.

Outros

Outros possíveis efeitos colaterais são, na maioria dos casos, reversíveis ou desaparecem ao final do tratamento:

v  Ressecamento labial (ocorre em 100% dos casos);

v  Ressecamento das mucosas bucal, nasal, genital e ocular;

v  Queda e ressecamento de cabelo;

v  Sangramento nasal (devido ao ressecamento da mucosa);

v  Ressecamento intenso da pele;

v  Dores musculares e nas articulações;

v  Diminuição da imunoresistência;

v  Asma, bronquite, entre outras possíveis complicações respiratórias;

v  Dor de cabeça;

v  Aumento do colesterol LDL e triglicerídeos;

v  Redução do colesterol HDL;

v  Urticária;

v  Alterações das enzimas hepáticas;

v  Hipotireoidismo.

v  Efeitos mais raros incluem inflamação do pâncreas (pancreatite) e inflamação do fígado (hepatite);

CONTRA - INDICAÇÕES

v  É extremamente desaconselhado tomar isotretinoína na gravidez e aleitamento (Contra-indicação absoluta).

v  Com o uso de isotretinoína a pele fica mais sensível ao sol, devendo ser protegida com o uso de filtros solares.  Ressecamento das mucosas deve ser combatido com cremes umectantes nos lábios, soro fisiológico no nariz, lubrificante ocular nos olhos e lubrificante próprio para mucosa genital feminina.

v  Usuários de lentes de contato podem necessitar de lubrificantes oculares com maior frequência.

v  Não tome antibióticos do tipo tetraciclina ou seus derivados, devido à possibilidade de surgirem efeitos colaterais resultantes da interação entre os medicamentos.

v  Tome o medicamento durante ou após as refeições.

v  Não se deve doar sangue caso tenha sido administrado o medicamento há menos de um mês. Paciente não deve fazer exercícios físicos puxados.

v  Deve-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento

v  No caso de mulheres é extremamente importante que não engravidem durante o período de tratamento, ou um mês após o mesmo. O medicamento é um teratogênico, e pode provocar má formação.

v  Evitar em caso de hipersensibilidade ou alergia.

v  Desaconselha-se o uso em pessoas com nível elevados de vitamina A no organismo.

v  Evitar em caso de doença hepática ou insuficiência renal grave.

CUIDADOS

Seus efeitos colaterais podem ser controlados através de exames periódicos, que devem ser solicitados pelo dermatologista responsável pelo tratamento e de acordo com a evolução do paciente.

SUPERDOSE

Uma dosagem elevada de isotretinoína é irreversível, causando sintomas idênticos aos da hipervitaminose A. Contudo, é possível fazer lavagem gástrica, caso não se tenha passado muitas horas depois da ingestão

APRESENTAÇÕES Ø  Gel: 0,05% Ø  Creme: 0,5mg Ø  Comprimido: 10mg, 20mg

1.3 - ÁCIDO RETINÓICO  OU TRETINOÍNA 

FIGURA3- FORMULA ESTRUTURAL DO ACIDO RETINÓICO  OU TRETINOÍNA 

Fonte : Wikipédia, a enciclopédia livre. Consultado em 24/09/2015

De acordo com O GUIA FARMACOLÓGICA Y TERAPÉUTICA, FARMANUÁRIO, ARGENTINA,  2007 o Ácido retinóico ou tretinoína é uma forma oxidada da vitamina A que regula as funções da vitamina requeridas para crescimento e desenvolvimento. O ácido retinóico é requerido em animais cordados que incluem todos os animais a partir de peixes a mamíferos(como os humanos).

Durante o desenvolvimento dos embriões, o ácido retinóico é gerado em uma região específica do embrião que ajuda a determinar a posição ao longo do eixo de crescimento servindo como um sinalizador molecular que guia o desenvolvimento de porções posteriores do embrião. Ele atua através dos genes de crescimento, que no final das contas controla o padrão de crescimentos dos primeiros estágios de desenvolvimento. 

Pesquisas recentes realizadas com fetos de frango demonstraram que o ácido retinóico possui características teratogênicas, tendo em vista que no feto analisado, houve a formação de um pseudo-membro.

A Vitamina A foi descoberta em 1913 quando cientistas suspeitaram de sua relação com manutenção dos epitélios e crescimento. Posteriormente foi confirmado que ela também era essencial para a visão.

Em 1930 foi possível identificar a estrutura química do retino, que é o composto básico do grupo da vitamina A. O retinol é um álcool, que ao sofrer modificações químicas pode dar origem a uma série de outros compostos, como palmitato de retinol (que é um aldeído), tretinoína (ou ÁCIDO RETINÓICO) e vários outros.

A estrutura básica da molécula, no entanto, não se altera, mantendo as características básicas da vitamina A. O ácido retinóico (ou RETINÓIDE) é uma das drogas mais eficazes no tratamento da acne.

Seu uso está indicado em todas as formas clínicas, seja como terapêutica única ou como associação. A eficácia apresentada pelo ácido retinóico é explicada por algumas de suas características, como:

v  Facilita a eliminação dos comedões (cravos) e evita a formação de outros;

v  Proporciona a resolução das pápulas existentes

v  Mantém o estado de melhora.

O ácido retinóico faz com que os queratinócitos no poro percam a coesão e soltem-se uns dos outros à medida que atingem a camada córnea.

Como as células ficam mais soltas, não ocorre hiperqueratose e não há obstrução do poro. Assim, não se formam microcomedões e a acne não consegue progredir.

Além de ter ação comedolítica, o ácido retinóico também facilita a eliminação dos comedões preexistentes, porque aumenta a velocidade de proliferação celular da camada basal.

A proliferação destas novas células, mais frouxas, empurra o comedão preexistente em direção ao poro, facilitando sua expulsão. Isto ocorre tanto para comedões abertos como para os fechados.

A resolução de pápulas e pústulas preexistentes é conseguida através do aumento da reação inflamatória que ocorre no local. Aumentando o fluxo sanguíneo nas áreas onde é aplicado, o ácido retinóico aumenta o aporte de glóbulos brancos (leucócitos) para o local.

Estes atuam sobre o processo inflamatório, acelerando a resolução das pápulas e pústulas. O efeito da tretinoína no folículo obstruído pelo microcomedão afrouxa a ligação entre as células da parede do folículo, permitindo que haja uma difusão, um vazamento de substâncias tóxicas (ácidos graxos livres e outras) de dentro do canal folicular para a derme. Isto causa uma irritação na derme que desencadeia uma reação inflamatória ao redor do folículo pilossebáceo.

Esta reação inflamatória acaba por eliminar o microcomedão, o P. acnes e todas as condições que favoreciam o desenvolvimento da acne. Muitas vezes essa reação, que é normal e desejada, é interpretada como uma piora do quadro inicial da acne. Isto não é correto pois esta reação inflamatória é transitória e está, na verdade, prevenindo o aparecimento de novas lesões e mantendo o estado de melhora.

Esta " piora" que se observa cerca de 1 a 3 semanas após o início do tratamento com tretinoína recebe o nome de "efeito retinóide". Todas essas reações da tretinoína se dão em nível celular. O efeito inicial, no entanto, ocorre em nível molecular.

APRESENTAÇÕES

Ø  Creme: 0,025%, 0,05%, 0,1%

Ø  Gel: 0,01%, 0,025%, 0,05%

1.4 - PERÓXIDO DE BENZOILA (PB)

FIGURA 4 -  FORMULA ESTRUTURAL DO  PERÓXIDO DE BENZOILA (PB)

Fonte : Wikipédia, a enciclopédia livre. Consultado em 24/09/2015

De acordo com, FIGUEIREDO A, MASSA A, PICOTO A, SOARES AP, BASTO AS, LOPES C, ET AL., 2011, é uma preparação segura com ação comedolítica e antimicrobiana, podendo ser usada isoladamente ou em associação com retinoides tópicos ou antibióticos tópicos ou orais.

Devido à oxidação da tretinoína pelo PB, esses fármacos não devem ser aplicados de forma concomitante; se for necessário o uso combinado, deve-se aplicar o PB de manhã e a tretinoína à noite. A associação mais habitual é a de PB com adapaleno, à noite.

Uma associação frequentemente recomendada é a de PB com antibiótico tópico ou oral, pois a ação bactericida do PB promove um menor desenvolvimento de resistência bacteriana e melhor tolerabilidade, sendo que ambos os fármacos atuam sinergicamente na redução do P. acnes.3,20,21

Está recomendado o uso de PB em concentrações baixas (2,5% ou 5%), uma vez que é menos irritante e igualmente eficaz. Deve-se advertir para o fato de este causar descoloração do cabelo e roupas.

APRESENTAÇÃO

Tópico: 2,5%, 5%, 10%

1.5 - ANTIBIÓTICOS TÓPICOS

Parecem atuar sobre a acne inflamatória leve através de ação antimicrobiana obre o P. acnes e ação anti-inflamatória. (FIGUEIREDO A, MASSA A, PICOTO A, SOARES AP, BASTO AS, LOPES C, ET AL., 2011)

Estão disponíveis a clindamicina e a eritromicina, que devem ser aplicadas duas vezes ao dia.

Devido à preocupação com o desenvolvimento de resistência bacteriana, defende-se que o uso dos antibióticos tópicos seja interrompido logo que as lesões inflamatórias comecem a se resolver, o que ocorre em 2 a 6 semanas, devendo as lesões ser reavaliadas em 6 a 8 semanas e ponderando-se substituição por PB.

ERITROMICINA OU CLINDAMICINA

FIGURA 5 - FORMULA ESTRUTURAL DA ERITROMICINA

Fonte : Wikipédia, a enciclopédia livre. Consultado em 24/09/2015

FIGURA 6 - FORMULA ESTRUTURAL DA CLINDAMICINA

Fonte : Wikipédia, a enciclopédia livre. Consultado em 24/09/2015

A eritromicina e a clindamicina são dois antibióticos com ação contra a bactéria Propionibacterium acnes.

A eritromicina é geralmente prescita na formulação de 2%, 3% ou 4% (gel ou solução) e a clindamicina em formulações de 1% (gel, loção ou solução).

Habitualmente, não se indica o uso isolado destes antibióticos, sendo a associação com o peróxido de benzoíla ou um retinoide mais efetiva.

APRESENTAÇÕES

Algumas opções disponíveis no mercado incluem:

Gel de peróxido de benzoíla 5% + clindamicina a 1%.Gel de peróxido de benzoíla 5% + eritromicina 3%.Gel de peróxido de benzoíla 2.5% + clindamicina 1.2%.Gel de clindamicina 1.2% + tretinoína (ácido retinoico) 0.025%.

2. - OUTROS TRATAMENTOS

2.1- ÁCIDO AZELAICO

FIGURA 7 - FORMULA ESTRUTURAL DO ÁCIDO AZELAICO

Fonte : Wikipédia, a enciclopédia livre. Consultado em 24/09/2015

Possui propriedades antimicrobianas, comedolíticas e anti-inflamatórias, sendo usado como segunda linha.

Pode causar hipopigmentação. (AIZAWA H, NIIMURA M., 1995). Recomenda-se a aplicação inicial noturna (creme a 20%), podendo-se aumentar até 2 a 3 vezes por dia. Pode ser usado na gestação e é útil no verão e em pessoas que não toleram os retinoides tópicos, pois não produz fotossensibilidade. (BROWN SK, SHALITA AR. , 1998)

2.1 - ÁCIDO SALICÍLICO

É um esfoliante, com caraterísticas queratolíticas e anti-inflamatórias, podendo associar-se a retinoides tópicos no tratamento da acne comedônica ou como tratamento de segunda linha. Não há estudos que apoiem a utilização rotineira do ácido salicílico em detrimento de outras terapias. (AIZAWA H, NIIMURA M., 1995).

FIGURA 8 - FORMULA ESTRUTURAL DO ÁCIDO SALICÍLICO

Fonte : Wikipédia, a enciclopédia livre. Consultado em 24/09/2015

BIBLIOGRAFIA

AIZAWA H, NIIMURA M. Elevated serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) levels in women with postadolescent acne. J Dermatol. 1995;22:249-252.

BOURNE S, JACOBS A. Observations on acne, seborrhea, and obesity. Br Med J.1956;1:1268-1270.

BRASIL . MINISTÉRIO DA SAÚDE , Secretaria de Vigilância em Saúde. PORTARIA Nº 344, DE 12 DE MAIO DE 1998. Aprova o Regulamento Técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial. Brasília, DF; 1988. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis../svs/1998/

BRASIL . MINISTÉRIO DA SAÚDE . Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Acne Grave do Ministério da Saúde, 2010

BRASIL. MINISTÉRIO DA SAÚDE - Secretaria de Políticas de Saúde Departamento de Atenção Básica Área Técnica de Dermatologia Sanitária Dermatologia na Atenção Básica de Saúde Cadernos de Atenção Básica Nº 9 Série A - Normas de Manuais Técnicos; n° 174, Brasília , 2002

BROWN SK, SHALITA AR. Acne vulgaris. Lancet. 1998;351:1871-1876.

FIGUEIREDO A, MASSA A, PICOTO A, SOARES AP, BASTO AS, LOPES C, ET AL. Avaliação e tratamento do doente com acne – Parte II: Tratamento tópico, sistémico e cirúrgico, tratamento da acne na grávida, algoritmo terapêutico. Rev Port Clin Geral. 2011 Jan-Feb;27:66-76.

GIMIER P, JUEZ P. Ciencia Cosmética - Bases Fisiológicas y Critérios Prácticos. Consejo General de Colegios Oficiales Farmacéuticos;1995.

GUIA FARMACOLÓGICA Y TERAPÉUTICA , Farmanuário, Argentina, Setima edición, 2007

HORTA M, ROCHA N, SELORES M. Terapêutica Tópica em Dermatologia Pediátrica. Nascer e crescer, Revista do Hospital de crianças Maria Pia, 2004; Vol. XIII/No3: 215-225.

JANSEN T, PLEWIG G. Acne fulminans. Int J Dermatol. 1998;37:254-257.

KATSAMBAS A, DESSINIOTI C. New and emerging treatments in dermatology: acne. Dermatol Ther. 2008;21:86-95. 

KATSAMBAS AD, STEFANAKI C, CUNLIFFE, WJ. Guidelines for treating acne. Clin Dermatol. 2004 Sep-Oct;22(5):439-44. http://dx.doi.org/10.1016/j. clindermatol.2004.03.002

LIBERATO, E., SOUZA, P. M., SILVEIRA, C., & LOPES, L. Fármacos em Crianças. Portal da Saúde. Acesso em 27/09/2015. Disponível em http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/multimedia/paginacartilha/docs/farmacosc.pdf

SOARES, M. A. Medicamentos não prescritos - Aconselhamento Farmacêutico. 2ª Edição. Publicações Farmácia Portuguesa, Associação Nacional das farmácias, 2002.

SOTIRO. K.R. Estudo da estabilidade química, física e liberação in vitro da eritromicina veiculada em sistemas líquido-cristalinos para tratamento da acne vulgaris, Araraquara-SP 2007