TECNOLOGIA FARMACÊUTICA HOSPITALAR - EXCIPIENTES DAS FÓRMULAS FARMACÊUTICAS

 TECNOLOGIA FARMACÊUTICA HOSPITALAR

EXCIPIENTES DAS FÓRMULAS FARMACÊUTICAS

INTRODUÇÃO

A farmacotécnica é uma parte da Farmacologia que cuida das drogas, no que se refere as transformações nas várias formas farmacêuticas utilizadas na prevenção, diagnóstico e cura das doenças. Esta transformação visam à administração, assegurando uma perfeita eficácia terapêutica e conservação.

A farmacotécnica é um ramo da farmácia, praticada por profissionais farmacêuticos, e tem como objeto a manipulação dos princípios ativos para a fabricação de medicamentos. Nesta área estuda-se o desenvolvimento de novos produtos e sua relação com o meio biológico, técnicas de manipulação, doses, as formas farmacêuticas, as interações físicas e químicas entre os princípios ativos e entre os princípios ativos e os excipientes e veículos.

O surgimento e incremento da área biofarmacêutica, e os sólidos conhecimentos adquiridos nessa área, com a introdução dos biopolímeros no mercado e, a disponibilidade de tecnologias de produção e métodos analíticos sofisticados, capacitaram o profissional farmacêutico a desenvolver Formulas Farmacêuticas cada vez mais específicas (modified release), com maior seletividade na liberação do ativo (targeting) e, conseqüentemente, com eficácia terapêutica aumentada.

PRINCIPAIS FATORES QUE CONTRIBUÍRAM PARA A EVOLUÇÃO NO CONCEITO E NAS REGULAMENTAÇÕES DOS EXCIPIENTES DAS FÓRMULAS FARMACÊUTICAS:

v  Criações de conselhos internacionais na Europa e Estados Unidos;

v  Criação de seções específicas para excipientes no NF;

v  Inclusão de monografias no NF,

v  Divisão especial de monografias na USP/NF,

v  Edição do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994),

FATORES ECONÔMICOS E TECNOLÓGICOS:

DESENVOLVIMENTO DE NOVAS FORMAS FARMACÊUTICAS:

v  Produtos de biotecnologia (polímeros, biosensores),

v  Sistemas de direcionamento de fármacos (targeting),

v  Sistemas de liberação modificada de fármacos (modified release).

AUTOMAÇÃO:

Equipamentos sofisticados para compressão, extrusão e esferonização (tecnologia para produção de pellets), leito fluidizado, spray-dried. Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptídeos sintéticos.

ELABORAÇÃO DE EXCIPIENTES COM FUNÇÕES ESPECÍFICAS:

Preparação de lipossomas, nanocápsulas, microemulsões, géis transdérmicos, patches, dentre outros;

QUESTÕES AMBIENTAIS:

Encontrar substitutos aceitáveis para os CFCs (clorofluorocarbonos), por exemplo, utilizada em sistemas de aerossóis e para outros solventes orgânicos de uso farmacêutico

INFLUÊNCIA DOS EXCIPIENTES NA LIBERAÇÃO DO FÁRMACO

Durante a produção de Formas Farmacêuticas sólidas, as propriedades dos excipientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parâmetros:

PROPRIEDADES DOS EXCIPIENTES

v  Compressibilidade,

v  Fluidez,

v  Uniformidade de conteúdo,

v  Lubrificação (escoamento e enchimento da matriz, ejeção dos comprimidos, preparação de cápsulas) e mistura.

v  Dureza,

v  Friabilidade,

v  Uniformidade de corte. do (UC),

v  Velocidade de desagregação,

v  Estabilidade do ativo,

v  Revestimento,

v  Dissolução e

v  Biodisponibilidade.

INFLUÊNCIAS DAS PROPRIEDADES

As propriedades podem influenciar de diversas maneiras, tais como:

v  Tamanho e forma da partícula,

v  Peso,

v  Uniformidade de corte UC,

v  Desintegração,

v  Dissolução,

v  Densidade e granulométria ,

v  Dureza,

v  Área Superficial e porosidade,

v  Formação de película de revestimento,

v  Hidratação,

v  Estabilidade físico-química,

v  Forma polimórfica e grau de cristalinidade,

v  Condições de armazenamento,

CARACTERÍSTICAS IDEAIS PARA OS EXCIPIENTES:

v  Toxicologicamente inativo.

v  Química e fisicamente inerte frente ao fármaco.

v  Compatível com outros ingredientes da formulação.

v  Incolor e insípido.

v  Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido).

v  Alta capacidade de sofrer compressão (sólido).

v  Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados.

v  Fácil de ser armazenado.

v  Características reprodutíveis lote-a-lote.

v  Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina.

FUNÇÃO DOS EXCIPIENTES

v  Fornecem a forma farmacêutica peso, consistência e volumes adequados.

v  Auxilia o fármaco a cumprir seu papel.

Excipientes específicos são adicionados na desintegração da forma farmacêutica e dissolução do fármaco, o que irá refletir no quantidade de fármaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do fármaco.

CATEGORIA DE EXCIPIENTE

De acordo com sua influência na estabilidade, absorção do fármaco e características do processo de preparação:

v  Antioxidantes

v  Quelantes

v  Conservantes

v  Estabilizantes

v  Tamponantes

v  Modificadores de pH

v  Influência na preparação da Forma Farmacêutica como em Emulsões e suspensões , Géis e Sólidas

PRINCIPAIS EXCIPIENTES FARMACOTÉCNICOS

Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina.

EXCIPIENTE DILUENTE

Responsável pela forma farmacêutica, peso, consistência e volumes adequados.

EXCIPIENTE ADJUVANTE

Auxilia o fármaco a cumprir seu papel.

EXCIPIENTES ESPECÍFICOS

são adicionados na tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegração da forma farmacêutica e da dissolução do fármaco, o que irá refletir no quantidade de fármaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre.

DILUENTES:

Produtos inertes adicionados aos pós para permitir a obtenção de comprimidos ou o enchimento de cápsulas, com volumes adequados.

Ainda, para propiciar propriedades de fluxo e compressão necessárias à produção. Diferentes naturezas (solúvel, insolúvel ou mista).

Exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose microcristalina (Microcel, Avicel), fosfato de cálcio dibásico (Encompress, Ditab), Óxido de magnésio, carbonato de magnésio, talco, caolim

VEÍCULOS:

São preparações inertes destinadas à incorporação do (s) ativo(s). Podem ser edulcorados e conter agentes suspensores.

Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, água, etc. Solventes: São usados para dissolver outra substância na preparação de uma solução; pode ser aquoso ou oleaginoso).

Co-solventes, como a água e álcool (hidroalcóolico) e água e glicerina, podem ser usados quando necessários.

Exemplos: álcool, óleo de milho, óleo de algodão, glicerina, álcool isopropílico, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção.

ABSORVENTES:

Substâncias usadas para absorverem água presente nos extratos ou para fixar certos compostos voláteis, como as essências.

Exemplos: fosfato de cálcio, caulim, carbonato de magnésio, bentonita, talco Aglutinantes: Usados para promover adesão das partículas durante a granulação e compressão de formas farmacêuticas sólidas.

Podem ser usados na forma de solução, dispersão ou pós. Exemplos: goma arábica, ácido algínico, açúcar compressível, CMC-Na, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, amido pré-gelatinizado, glicose líquida. Desagregantes (desintegrantes):

Aceleram a desintegração e/ou a dissolução da forma nos fluidos biológicos.

Exemplo: ácido algínico, amido, alginato de sódio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol), glicolato sódico de amido (Explotab), crospovidona (Kollidon CL).

LUBRIFICANTES:

Capazes de prevenir a aderência dos pós e granulados nas punções e matrizes, facilitarem o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o enchimento de cápsulas. Otimizar o processo produtivo.

Exemplo: estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab).

DESLIZANTES:

Agentes usados nas formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar as propriedades de fluxo das misturas em pó. Exemplo: sílica coloidal (Aerosil 200), talco.

AGENTES MOLHANTES:

Substâncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tensão superficial na interface sólido/líquido. Age diminuindo o ângulo de contato entre a água e as partículas sólidas, aumentando a molhabilidade das partículas.

Exemplos: lauril sulfato de sódio (LSS), docusato sódico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens). Agentes tamponantes : Fornece às formulações, resistência contra variações de pH, em casos de adição de substâncias ácidas ou básicas. Exemplos: tampão citrato, tampão fosfato, tampão borato.

CORANTES, AROMATIZANTES E FLAVORIZANTES:

Adjuvantes empregados para corrigir cor, odor e sabor desagradáveis, tornando a preparação mais atraente. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, óleo de canela, óleo de anis, cacau, dentre outros.

EDULCORANTES:

Usado para edulcorar (adoçar) a preparação.

Exemplos: aspartame, dextrose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sódico, açúcar, acesulfame de potássio, sucralose, esteviosídeo.

AGENTES PLASTIFICANTES:

Substâncias empregadas juntamente com polímeros, para modificar a temperatura de transição de fase dos mesmos e, facilitar a coalescência do filme formado sobre os grânulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento mais uniforme sobre o granulado, durante a preparação de cápsulas de liberação entérica.

Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG

AGENTES DE REVESTIMENTO:

Empregados para revestir comprimidos, grânulos, cápsulas ou pellets com o propósito de proteger o fármaco contra decomposição pelo oxigênio atmosférico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradável, para evitar a degradação no suco gástrico e obter a liberação do fármaco em meio entérico.

Exemplo: ceras, gelatina, metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose, Eudragit. tipos L100, RS 30D. Agentes formadores de matrizes para liberação controlada: Substâncias de natureza polimérica empregadas com a finalidade de se obter liberação prolongada e/ou controlada do fármaco

Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol, diversos tipos de Eudragit, agar-gar, derivados polióxidoetilênicos (PEO’s), dentre outros.

AGENTES EMULSIFICANTES OU EMULSIONANTES:

Usados para estabilizar formulações que possuem um líquido disperso em outro líquido ambos imiscíveis. O produto final pode ser uma emulsão líquida ou semi-sólidas (creme).

Podem ser aniônicos, catiônicos ou anfotéros. Exemplos: monoestearato de glicerila, álcool cetílico e gelatina.

Podem ser empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina.

AGENTES SURFACTANTES (TENSOATIVOS):

Substâncias que reduzem a tensão superficial. Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes.

Exemplos: cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio.

AGENTES SUSPENSORES:

Agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspensão (dispersão de sólidos, finamente divididos, e um líquido no qual o fármaco é insolúvel). Reduzem a velocidade de sedimentação das partículas do fármaco.

AGENTE DOADOR DE CONSISTÊNCIA:

Usado para aumentar a consistência de uma preparação, em geral, uma pomada. Exemplos: álcool cetílico, cera branca, cera amarela, álcool estearílico, parafina, cera microcristalina, cera de ésteres cetílicos.

AGENTES DE TONICIDADE (ISOTONIZANTES):

Usados para obtenção de soluções com características osmóticas semelhantes às dos fluidos biológicos, a serem administradas pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl , manitol e dextrose.

UMECTANTES:

Substâncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparações, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de retenção de água. Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol. Agentes levigantes: Líquido usado como agente facilitador no processo de redução de partículas do fármaco, durante o preparo de emulsões, bases oleosas, dentre outras. Triturado juntamente com o fármaco.

SOLUÇÕES

Definição:

São misturas homegêneas formada por dois componentes distintos: o solvente e o soluto, ou solvido e dissolvido.

Convenções

1) Um componente liquido Solvente

2) Dois líquidos Solvente (o de maior quantidade) Obs: Teoricamente é possível considerar a existência de soluções cujo solvente seja um sólido, um gás ou um líquido, porem o termo solução se aplique a sistemas cujo solvente seja um líquido.

COEFICIENTE DE SOLUBILIDADE

A solubilidade de uma substância em um líquido não é ilimitada. Quando colocamos um sólido em contato com um liquido e o mesmo não exerça nenhuma ação química pode acontecer:

v  Ser totalmente solúvel no liquido

v  Ser parcialmente solúvel no liquido

v  Ser praticamente insolúvel no liquido

Definição:

Coeficiente de solubilidade é a concentração de soluto que se pode dissolver em um solvente, a dada temperatura.

Classificação quanto ao coeficiente:

v  Solução Saturada: Aquela cuja concentração de soluto se encontra em equilíbrio com o solvente.

v  Solução não Saturada: Aquela cuja concentração de soluto não atingiu o equilíbrio com o solvente.

v  Solução super Saturada: Aquela cuja concentração de soluto ultrapassa a da solução saturada.

Solução e Absorção

Quando em uma solução o soluto atinge uma alto grau de dispersão, apresentando dimensões de partículas inferiores a 0,001µm, estamos diante das condições ideais para absorção de compostos medicamentosos pelo organismo sendo este motivo o que leva a solução a ser uma das formas galênicas bem utilizadas.

Fatores que podem influenciar nas soluções

v  Temperatura;

v  Interações solvente-soluto;

v  Estado de divisão da substancia a dissolver;

v  Agitação

v  Constante dielétrica do soluto e do solvente;

v  Ph

XAROPES

Origem:

Derivado do termo Francês “sirop” que segundo alguns autores provém do vocábulo latino “sirupus” ou “syrupus”, que por sua vez se deriva do arabe “Charab”, que significa bebida.

Definição:

São preparações farmacêuticas aguosas, límpidas, que contem um açucar (sacarose) em uma concentração próxima da saturação.

Propriedades

Os xaropes possuem constante dielétrica mais baixa que a da água, o que melhora a dissolução de certos fármacos.

Os Xaropes possuem uma boa conservação devido ao fato de serem soluções hipertônicas, o que provoca a desidratação nos microorganismo provocando plasmólise e ficam inibidos de reprodução.

Os xaropes possuem uma elevada viscosidade o que atenua ou impede o aparecimento de turvação ou precipitação.

Tipos Medicamentosos:

Preparados contendo extratos fluidos, e ativo diversos.

Veículos:

v  Xarope Simples

v  Xarope de goma

v  Xarope de Sucos (todos os xaropes tanto os medicamentosos, quanto os veículos devem ser soluções saturadas ou quase saturadas de açúcar)

Concentração do Xarope

A concentração de um xarope é de 2/3 de açúcar para 1/3 de água. Isso corresponderia a 65g de açúcar para 35g de água.

Isso corresponde a uma solução de densidade 1,32 a 15-20°C.

Preparação do Xarope

Essencialmente a preparação de um xarope consiste em dissolver o açúcar na água (xarope simples) ou em soluções medicamentosas (sol. Salina solução de fármacos orgânicos, tintura, extratos, etc.).

Dois métodos:

A frio:

Consiste em colocar o açúcar em contato com a água e através de um processo de agitação constante ou mesmo intercalada, promove-se a dissolução.

A quente:

Consiste em dissolvermos o açúcar em água a um temperatura em torno dos 80°C. Pode-se fazer isso aquecendo os constituintes em uma chapa aquecedora ou mesmo banho Maria a 100°C.

Filtração

O processo de filtração consiste em tornarmos límpido o xarope e pode ser feito por:

v  Filtração em papel de poro largo (Chardin)

v  Algodão

v  Filtro de Taylor, etc.

Alterações dos xaropes Vários fatores podem alterar os xaropes:

v  Agentes atmosféricos (Oxigênio e CO2)

v  Aquecimento (destruição de fármacos e hidrólise da sacarose)

v  Exposição a Luz (alteração de fármacos e catalise diversas)

v  Interações de Componentes

v  Reações Internas

v  Proliferação microbiana

A proliferação microbiana é sem duvida uma das grandes preocupações para o formulador, a possibilidade de crescimento microbiano se deve ao fato de desequilíbrio na formulação, neste caso podemos lançar mão de conservantes para tentar evitar o problema.

Conservantes:

Propilparabeno Metilparabeno O-fenilfenol Benzoato de sódio. A pesar de podermos adicionar a formulação os conservantes, medidas preventivas devem ser tomadas como:

Esterilizar em estufa a 150 os frascos onde iremos acondicionar os xaropes. Ter o máximo de atenção com a técnica de preparação.

Ensaios

Os ensaios nos xaropes irão verificar os caracteres organolépticos, físicos e químicos.

Caracteres Organolépticos:

Os xaropes devem se apresentar límpidos, viscosos, e com sabor agradável. Não devem ter cheiro repugnante (tipo ac sulfúrico ou acético)

Caracteres Físicos:

Devemos observar a Viscosidade , propriedades polarimétricas e densidade. Viscosidade : 190 cPo a 20°C Propriedade Polarimétrica : a 20°C - Solução 1:10 revela desvio rotatório de +8°,26 e +8°,50. após a inversão apresenta desvio de -2°,26 e -2°,34. Densidade: a 15-20°C é de 1,32

FLAVORIZAR

Definição:

Flavorizar, uma preparação farmacêutica para administração oral é fator preponderante à adesão terapêutica pelo paciente. Porém, antes é importante a compreensão da psicofisiologia envolvida na percepção dos sabores.

A percepção de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares, proteínas localizadas na superfície das células das papilas gustativas, que reconhecem certas estruturas químicas e iniciam a emissão de sinais para que o cérebro os traduza reconheçam os sabores.

Principais Sabores

v  Doce;

v  Azedo;

v  Amargo,

v  Salgado.

Os receptores para os paladares primários doce, amargo, salgado e azedo (ácido) estão distribuídos e agrupados em regiões diferentes da superfície da língua.

O paladar doce é detectado principalmente na ponta da língua, enquanto o amargo é mais evidenciado na região posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas.

Algumas correlações podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura química da substância

Por exemplo:

v  sabor azedo pode ser associado à presença de íons hidrogênio;

v  salgado, com alguns ânions e cátions;

v  amargo, com o alto peso molecular dos sais;

v  doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa aminoácidos;

v  sabor cortante pode ser associado à presença de insaturação na molécula;

v  odor de cânfora, com o átomo de carbono terciário da estrutura e,

v  odores de frutas, com grupos ésteres e lactonas.

Dentre os fatores responsáveis pelo sentido do paladar estão, também, envolvidos os seguintes fenômenos: Calor – Quente ou Frio

v  A adstringência - É devido à presença de taninos e ácidos;

v  A aspereza correspondente à textura e,

v  A sensação de frescor devido à ausência de calor.

Flavorizantes são utilizados para mascarar alguns sabores primários:

v  Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortelã Ácido/Azedo:

v  Cítrico, limão, laranja, cereja, Salgado: amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de maple, xarope de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa.

v  Amargo: anis, café, chocolate, chocolate xarope de alcaçuz, cravo.

v  Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de ácido cítrico. Oleoso: menta, anis, hortelã (ex. correção do sabor de preparações com óleo mineral).

v  Metálico: morango, framboesa, cereja, uva.

Dentre os fatores responsáveis pelo sentido do paladar estão, também, envolvidos os devido à presença de taninos e ácidos;

v  A aspereza correspondente à textura e,

v  A sensação de frescor devido à ausência de calor.

BIBLIOGRAFIA BÁSICA

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