CARÊNCIA DE
PREPARAÇÕES MEDICAMENTOSAS PARA USO EM CRIANÇAS NO BRASIL
Patrícia Quirino da CostaI; Luis C. ReyII;
Helena Lutéscia L. CoelhoIII
IMestre,
Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Ceará (UFC), Fortaleza, CE IIDoutor, Pediatria. Professor adjunto,
Departamento de Saúde Materno-Infantil, UFC, Fortaleza, CE IIIDoutora, Farmacologia. Professora
titular, Farmacoepidemiologia, Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem,
UFC, Fortaleza, CE
OBJETIVO:
Identificar
medicamentos que apresentam dificuldades para seu uso pediátrico no Brasil.
MÉTODOS:
Estudo
descritivo envolvendo a composição de uma listagem nacional de medicamentos não-licenciados
ou não-padronizados para uso em crianças (medicamentos problema em pediatria, MPP),
através de revisão bibliográfica, comparação com fontes do mercado farmacêutico
brasileiro e inquérito com pediatras. Os medicamentos foram codificados pela classificação
anatômica, terapêutica e química (Anatomic Therapeutic Chemical Classification
System, ATC) e analisados quanto ao licenciamento no país e indicação/ recomendação
em pediatria, tendo como referências básicas o bulário da ANVISA (2005), Dicionário
de Especialidades Farmacêuticas (2005/06/07) e o site de bulas.
RESULTADOS:
Foram
identificados na literatura 126 MPP e excluídos 24 não referidos nas fontes nacionais
investigadas. A listagem foi complementada com 24 outros medicamentos referidos
pelos pediatras. Do total de 126 MPP, 23 não tinham registro no país para o uso
em crianças e 24 dos 103 licenciados apresentavam restrições de faixa etária. A
lista envolveu 42 grupos terapêuticos e 68 subgrupos. Os grupos com maior número
de MPP foram os antibacterianos de uso sistêmico (15), antiepilépticos (8), antiasmáticos
(7) e analgésicos (7). Os problemas mais frequentes foram: dosagem inapropriada
(43), forma farmacêutica inadequada (35), não-licenciamento para uso pediátrico
(28), restrições de faixa etária (23).
CONCLUSÕES:
A
carência de medicamentos desenvolvidos para uso em crianças envolve ampla gama de
produtos clinicamente importantes. Algumas dessas formulações e dosagens já comercializadas
em outros países não são disponibilizadas no mercado brasileiro sem nenhuma justificativa
plausível.
Palavras-chave: Uso de medicamentos, pediatria, farmacoepidemiologia,
formulações pediátricas, erros de medicação, preparações farmacêuticas, formas de
dosagem.
INTRODUÇÃO
A prescrição de medicamentos não-licenciados
ou de uso não-padronizado em crianças é uma realidade condicionada por fatores tais
como ausência de produtos licenciados para pacientes pediátricos, carência de apresentações
farmacológicas de uso mais flexível e prevalência elevada de medicamentos comercializados
sem informação sobre a dose para crianças1-4.
Tais dificuldades tornam
o uso de medicamentos em crianças menos seguro e com resultados menos previsíveis
e confiáveis do que aquele que ocorre em adultos. Essa é uma realidade mundial5-7.
Só
recentemente o problema dos medicamentos não-licenciados ou padronizados para crianças
começou a receber a atenção das autoridades sanitárias, mesmo em países desenvolvidos.
Nesse sentido, nos EUA, medidas regulatórias da Food and Drug Administration vêm
buscando, desde a década de 90, com sucesso parcial e questionado, motivar economicamente
a indústria farmacêutica a suprir as carências de medicamentos necessários e adequados
para uso em crianças5.
Por
sua vez, a European Medicines Agency (EMEA) estabeleceu no início de 2007 um conjunto
de medidas envolvendo uma regulação específica para o registro de medicamentos de
uso na infância e incentivos à pesquisa clínica e ao desenvolvimento de medicamentos
de uso pediátrico8. No âmbito do Reino Unido, também tem sido adotada
pelas autoridades sanitárias uma política específica envolvendo medidas regulatórias,
estruturação de uma rede de pesquisa sobre medicamentos para crianças e desenvolvimento
de um formulário terapêutico especializado (British National Formulary for Children,
BNFC)7.
Já
em termos globais, a Organização Mundial de Saúde (OMS) lançou, em 2007, a primeira
lista de medicamentos essenciais para crianças, acompanhada de um levantamento das
necessidades de pesquisa nessa área, e de uma campanha cujo slogan, Make Medicine Child Size, chama a atenção
mundial para essa questão7.
No
que se refere ao Brasil, o país ainda não tem uma regulação específica para registro
e uso de medicamentos em crianças, como também carece de uma política de estímulo
à pesquisa clínica em pediatria.
Alguns estudos realizados no país evidenciam que,
tal como ocorre em outros contextos, o uso de medicamentos não-licenciados ou não-padronizados
para a faixa etária, bem como outras inadequações no emprego de medicamentos, são
frequentes, particularmente em crianças hospitalizadas9-13.
É possível
que a carência de produtos adequados para uso em crianças seja um importante fator
de risco de reações adversas e intoxicações medicamentosas no país, tal como ocorre
em outras realidades14.
O
presente trabalho tem como objetivo principal identificar medicamentos que apresentam
problemas para seu uso pediátrico no Brasil por não serem disponibilizados em apresentações
farmacêuticas adequadas ou não terem indicação especificada para crianças, apontando
para a necessidade de pesquisa e desenvolvimento nessa área.
MÉTODOS
Foi realizado um levantamento bibliográfico
para identificar medicamentos cuja forma farmacêutica ou formulação representam
um problema para o uso pediátrico, os quais foram agrupados sob a denominação medicamentos
problema em pediatria (MPP).
Para tanto foram pesquisados os bancos de dados da
Literatura Internacional em Ciências da Saúde (Medical Literature Analysis and
Retrieval System Online, MEDLINE), de janeiro de 1993 a maio de 2005, Literatura Latinoamericana y Del Caribe en
Ciências de la Salud (LILACS), de janeiro
de 1982 a maio de 2005, e Scientific
Electronic Library Online (SCIELO),
de julho de 1999 a maio de 2005, utilizando os descritores:drug utilization children, drug children, paediatric prescribing, off label children, drug preparation, preparação de medicamentos,
medicamentos sem prescrição, métodos de preparação do medicamento e, como limites,
as palavras: humanos, recém-nascido; humanos, criança; humanos, pré-escolar; e humanos,
lactente.
Dos
artigos encontrados, foram selecionados aqueles que incluíam os nomes dos medicamentos
identificados como problemáticos e a natureza do problema, sendo coletadas informações
sobre a utilização de medicamentos não-licenciados (unlicensed) e não-padronizados
(off label) em diferentes faixas etárias e diferentes clínicas médicas.
No
presente trabalho, considerou-se na categoria não-licenciados os medicamentos não
aprovados para uso em crianças, contraindicados para uso em crianças, manufaturados
no hospital, modificados no hospital, ou sem dosagem específica para criança. Na
categoria não-padronizados, considerou-se os medicamentos prescritos de forma diferente
daquela orientada na bula em relação a faixa etária, dose, frequência, apresentação,
via de administração ou indicação para uso em crianças2,4,15.
Da
listagem obtida, foram excluídos os medicamentos que não eram comercializados no
Brasil, de acordo com a busca nas fontes comerciais Dicionário de Especialidades
Farmacêuticas (DEF) (06/07/2005) e site www.bulas.med.br, no Formulário Terapêutico
do Núcleo de Assistência Farmacêutica da Secretária de Saúde do Estado do Ceará
e no bulário da Agência Nacional de Vigilância Sanitária16-20. Essa lista
foi acrescida de MPP identificados através de inquérito com pediatras de um hospital
público de referência em Fortaleza (CE)21.
Os
medicamentos assim identificados foram codificados conforme a classificação anatômica
terapêutica e química (Anatomic Therapeutic Chemical Classification System,
ATC) e suas frequências analisadas por grupo e subgrupo terapêutico e tipo de problema
apresentado22. As bulas de todas as especialidades farmacêuticas foram
analisadas com respeito a indicação pediátrica, forma farmacêutica e exclusão do
uso em subgrupos definidos por idade ou peso, tendo como referência o DEF, o bulário
da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e o site www.bulas.med.br16-20.
O levantamento das apresentações farmacêuticas necessárias no país foi realizado
por comparação da lista obtida com informações presentes nas seguintes fontes: BNFC
(2007), Pediatric Dosage Handbook (2005) e Relação de Medicamentos Essenciais
para Uso em Crianças, publicada pela OMS14,23,24.
RESULTADOS
Foram identificados 44 artigos, dos quais
26 foram excluídos por não mencionarem os nomes dos medicamentos envolvidos. Os
20 trabalhos incluídos na análise foram realizados em 10 diferentes países, sendo
14 países europeus, Brasil (2), EUA (1), Nova Zelândia (1) e Israel (2). Dos estudos,
13 foram desenvolvidos em hospitais, dois em atenção primaria e três em outros contextos1-4,9,10,25-36.
Nos
artigos selecionados, foram identificados 126 MPP, dos quais 24 foram excluídos
por não constarem nas fontes de referência pesquisadas do mercado brasileiro. Como
pode-se observar na Tabela 1, a relação
dos medicamentos excluídos inclui vários produtos naturais (extrato de Echinacea purpurea, extrato herbal, extrato
de Lichen islandicus, formulação
mucolítica herbal, formulação com cânfora e crataegus)
e monofármacos que só existem no Brasil em associações medicamentosas: cafeína,
diidroergotamina, framicetina, piridoxina, timolol e tirotricina.
À relação restante (n = 102) foram acrescidos
24 medicamentos sugeridos por pediatras em inquérito realizado no mesmo hospital,
compondo-se assim uma lista nacional de 126 MPP21. Tal lista envolveu
42 grupos terapêuticos e 68 subgrupos terapêuticos, agrupados conforme a classificação
ATC.
Os grupos terapêuticos com maior número de medicamentos foram os antibacterianos
de uso sistêmico (15), antiepilépticos (8), antiasmáticos (7) e analgésicos (7).
Os subgrupos terapêuticos com maior representatividade numérica foram: antiepilépticos
(7); penicilinas, antibióticos β-lactâmicos (6); descongestionantes e outros preparados
nasais de uso tópico (5).
Dos
126 medicamentos presentes na lista nacional, 23 não eram licenciados para o uso
em crianças no Brasil, e, dos 103 licenciados, 24 tinham alguma restrição de faixa
etária. Na Tabela 2 são apresentados os MPP não-licenciados bem
como aqueles que apresentaram restrição de uso com respeito a faixa etária e peso.
No primeiro grupo encontram-se antibacterianos, anti-hipertensivos, diuréticos,
analgésicos, anti-inflamatórios, dentre outros tipos de medicamentos. O não-licenciamento
diz respeito à forma farmacêutica ou formulação especificada na listagem MPP nacional.
As
restrições de faixa etária foram agrupadas em: neonatos e até 2 anos de idade (11
MPP), até 3 a 6 anos (8 MPP) e acima de 10 anos (5 MPP).
Na Tabela 3 são listadas as apresentações farmacêuticas
para uso oral inexistentes no país e que foram consideradas necessárias na opinião
dos pediatras entrevistados ou por comparação com as fontes de referência pesquisadas14,20-22.
É importante esclarecer que a carência pode estar relacionada também a dosagens
e não apenas à forma ou formulação. De um total de 86 apresentações farmacêuticas
consideradas necessárias para uso oral, 54 diziam respeito a formas sólidas, sendo
38 comprimidos, sete comprimidos mastigáveis, seis cápsulas e três em pó para suspensão
oral. Além disso, 32 medicamentos foram considerados necessários como líquidos,
sendo 21 em solução oral, sete em xarope e quatro em suspensão. Na Tabela 4, são
especificados os medicamentos com as formas farmacêuticas e dosagens necessárias,
assim como são apresentados os MPP que carecem de apresentações injetáveis, bem
como de apresentações para uso nasal, oftálmico e retal.
DISCUSSÃO
No
presente trabalho, empregou-se um método indireto para identificação dos medicamentos
cuja apresentação farmacêutica representa um problema na prática pediátrica. Tal
método baseou-se na identificação de medicamentos não-licenciados (unlicensed)
e não-padronizados (off label) em trabalhos publicados na literatura internacional,
na identificação posterior de tais produtos no mercado farmacêutico brasileiro e
na complementação dessa listagem com o resultado de inquérito realizado com pediatras
de Fortaleza.
Os estudos incluídos na revisão foram realizados em diversos países,
em contextos diferenciados (hospitalar, ambulatorial e comunitário), e envolviam
uma ampla amostragem, o que sugere a abrangência da listagem obtida e sua utilidade
como fonte de referência para a identificação das necessidades nacionais em termos
de medicamentos para crianças. É possível que outros MPP tenham escapado à identificação
por esse método indireto; porém, foram certamente captados os mais representativos.
Constatou-se
que a grande maioria (79,37%) dos MPP encontrados na literatura internacional são
comercializados no Brasil, evidenciando a semelhança dos problemas entre os países
e, portanto, a necessidade de se compartilhar as soluções encontradas. A listagem
nacional dos MPP incluiu grupos terapêuticos de alta prevalência de uso em crianças,
tais como antimicrobianos, anticonvulsivantes e antiasmáticos.
Por outro lado, os
medicamentos excluídos da listagem por não constarem nas fontes do mercado brasileiro
são de pouca ou nenhuma relevância terapêutica, incluindo extratos de plantas, a
cisaprida (que foi retirada do mercado no Brasil e em diversos países por questão
de segurança) e fármacos de discutível benefício clínico37.
Dos 26 medicamentos
da lista nacional de MPP sem registro para uso em crianças no Brasil, seis estão
presentes no BNFC de 2007 e são licenciados no Reino Unido, inclusive anfotericina
B, ciprofloxacina, diclofenaco sódico, gabapentina, lorazepan e mesalazina. Isso
significa que a segurança eficácia e relevância clínica desses medicamentos foi
avaliada recentemente por especialistas da área, e os riscos foram considerados
aceitáveis. Seria importante, portanto, uma ação propositiva da ANVISA junto aos
laboratórios farmacêuticos nacionais no sentido de incentivá-los a desenvolver e
solicitar o registro de formulações contendo tais fármacos, conforme a sua utilidade
clínica no Brasil. Alguns medicamentos da lista de MPP não possuem seu uso licenciado
para crianças em outros países, mas são registrados no Brasil para uso pediátrico.
São eles: flumazenil, fentanila transdérmico, vigabatrina, formoterol, xilometazolina
e loratadina. Seria necessária uma avaliação crítica das alternativas terapêuticas
utilizadas em tais países para se verificar se essas são, realmente, a melhor escolha
para crianças.
Analisando-se os medicamentos licenciados no Brasil para uso pediátrico
com restrição de faixa etária, conclui-se que o tratamento em crianças abaixo de
2 anos é extremamente dificultado pela carência de evidências sobre segurança e
eficácia de medicamentos nessa população. Tal realidade ocorre também nos EUA, onde
a maioria dos medicamentos de uso pediátrico não possui informações para uso em
crianças abaixo de 2 anos25.
As
restrições de faixa etária variam muito entre os países, o que evidencia a pouca
consistência das informações existentes e a necessidade de consenso dos especialistas
sobre o tema. A griseofulvina, por exemplo, é licenciada para uso pediátrico sem
restrição de faixa etária em vários países, enquanto que, no Brasil, o seu uso é
permitido apenas em crianças acima de 2 anos, conforme a bula do medicamento Sporostatin®20.
O ciclopentolato está indicado para crianças acima de 3 meses no BNFC 2007, enquanto
que no Brasil é licenciado para uso a partir de 1 mês de idade. A codeína é considerada
um importante medicamento no tratamento da dor no Reino Unido, podendo ser utilizada
por via intramuscular em crianças acima de 1 ano de idade, enquanto que no Brasil
é indicada apenas para crianças acima de 12 anos, conforme a bula14,25.
As
formas farmacêuticas sólidas representam a maioria dos medicamentos com posologia
inadequada para crianças, sendo necessária a divisão do comprimido para obtenção
da dosagem adequada para o paciente. Em artigo anterior, evidenciamos as falhas
de procedimento em hospital infantil brasileiro, no que diz respeito ao fracionamento,
trituração e tentativa de dissolução dos comprimidos21.
Em todas essas
fases há risco de inexatidão da dose e mesmo de perda da efetividade do medicamento.
Ao analisarmos os medicamentos disponíveis no Brasil na forma de comprimido e necessários
em menores dosagens para crianças (Tabela 2), identificamos
fármacos indispensáveis para o tratamento da epilepsia e convulsão (diazepan, fenitoína,
fenobarbital e carbamazepina), bem como corticosteroides (prednisona e betametasona),
diuréticos e anti-hipertensivos (hidroclorotiazida, furosemida e captopril).
Algumas
dessas dosagens já são comercializadas em outros países e deveriam sê-lo também
no Brasil.
Alguns
dos MPP não-comercializados no Brasil na forma líquida são de largo uso hospitalar
e preparados de forma extemporânea, como é o caso de hidroclorotiazida, espironolactona,
captopril, griseofulvina, cetoconazol, prednisona, isoniazida e baclofeno29.
A produção de formulações extemporâneas, a partir de formas farmacêuticas orais
sólidas, representa um risco reconhecido, uma vez que informações sobre biodisponibilidade
e estabilidade física, química e microbiológica das formulações resultantes não
estão prontamente disponíveis14.
Verificamos,
ainda, a necessidade de doses menores de pó para suspensão oral de alguns anti-infecciosos,
tais como cefalexina, amoxicilina, amoxicilina associada a ácido clavulônico, que
já são comercializadas em outros países. No Brasil, esta última só existe para uso
injetável.
Outros
medicamentos necessários em menores doses para facilitar a administração em crianças
menores são: fenobarbital, cimetidina, aminofilina, azitromicina, prometazina e
ondansetrona , tal como já existe em outros mercados.
No que diz respeito aos injetáveis
necessários em menores doses, é bom lembrar que o risco da diluição dos produtos
disponíveis atualmente é elevado, podendo causar danos graves seja por subdoses
ou sobredoses. Deve-se levar em consideração também as perdas econômicas relacionadas
a problemas de armazenamento e o curto prazo de validade das diluições.
Um
medicamento que também falta no arsenal terapêutico no Brasil é o citrato de cafeína,
reconhecido como de utilidade para tratamento da apneia dos prematuros e que aqui
não é comercializado como monodroga, mas apenas em associação com analgésicos.
Na
identificação das formulações orais necessárias (Tabela 2), foram
sugeridas por alguns dos entrevistados as associações medicamentosas vitaminas e
minerais, codeína e buclizina; no entanto, conforme a literatura consultada, não
são consideradas adequadas pelo risco de uso indevido e dificuldades no manejo de
doses21.
A
carência de medicamentos adequados ao uso pediátrico é um problema de amplitude
internacional e no Brasil apresenta aspectos peculiares. A existência de capacidade
técnico-científica e industrial no país na área de medicamentos nos permite pensar
que o desenvolvimento de uma política específica do Ministério da Saúde e ANVISA
voltada para a indução do desenvolvimento de preparações necessárias para uso em
crianças teria efetividade, tal como vem ocorrendo em outros países.
Para isso,
seria necessário também fomentar a pesquisa clínica em pediatria, através de editais
específicos e do investimento na formação de pesquisadores nessa área. De qualquer
modo, sempre haverá necessidade de se manipular medicamentos nas farmácias hospitalares
e para isso é preciso infraestrutura de laboratório e qualificação técnica dos profissionais,
o que também precisa ser melhorado no país38.
Por fim, seria importante
incluir na educação e informação dos prescritores conhecimentos básicos em farmacotécnica
e cálculos farmacêuticos que os ajudem na delicada tarefa de adaptar formulações
e adequar dosagem em pediatria.
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Correspondência: Helena Lutéscia Luna Coelho Rua Capitão Francisco Pedro, 1210 CEP 60175-415 - Fortaleza, CE Tel.: (85) 9987.1186 E-mail: helenalutescia@yahoo.com.br
Artigo
submetido em 03.11.08, aceito em 20.03.09.
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conflitos de interesse associados à publicação deste artigo. Como citar este artigo: da Costa PQ, Rey LC, Coelho HL. Lack
of drug preparations for use in children in Brazil. J Pediatr (Rio J). 2009;85(3):229-235.
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