FARMACOLOGIA GERAL PARTE 2

FARMACOLOGIA GERAL PARTE 2

CENTRO UNIVERSITÁRIO FEDERAL EFOA/CEUFE FARMACOLOGIA

Profª Drª Olinda Maria Gomes da Costa Vilas Boas Profa do Depto de Farmácia da EFOA/CEUFE COLABORADORES: José Geraldo Borges Oswaldo Miguel Júnior Fabiana de Souza Santos Francisca Helena Calheiros Zanin Zuleica Raquel de Novaes Maria Betânia de Freitas Mariana Queiroz Silva André Antonieti Silva Andréia Elisa Rodrigues Telles Lueli Paula dos Santos ALFENAS - MG 2004

 

 6) EXCREÇÃO DAS DROGAS

 As drogas podem ser excretadas por vias incluindo os rins(urina), o trato gastrintestinal(bile e fezes), os pulmões(ar exalado), glândula mamária e suor, sendo as mais comuns a via renal e fecal. A pele e o cabelo não são órgãos de excreção, mas servem de depósito para algumas substâncias.

6.1) Excreção renal

Os produtos do metabolismo de fase 1 e de fase 2 , são quase sempre eliminados mais rapidamente que o composto original. Há três processos responsáveis por essas grandes diferenças na excreção renal:

·         Filtração glomerular

·         Reabsorção ou secreção tubular ativa

·         Difusão passiva através do epitélio tubular

·         pH compatível com o da urina: a influência do pH na excreção de drogas é notória.O pH final da urina, entretanto, pode variar de 4,5 a 8 de acordo com a acidez ou alcalinidade da urina. Se esta estiver ácida, teremos reabsorção de ácidos fracos (salicílico,barbitúrico,sulfonamidas.); se estiver básica, teremos a reabsorção de bases fracas (anfetamina.).

A presença de nefropatias pode prejudicar a excreção de algumas drogas.

As interações entre drogas podem alterar a velocidade de eliminação das drogas por qualquer uma das vias excretoras (por exemplo fezes, bile, suor, lágrimas e pulmões). Todavia, as únicas interações desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos são as que envolvem a excreção renal.

As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons.

O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos, que filtram parte da água plasmática e seu conteúdo. Muitas substâncias também são excretadas nos túbulos proximais.

A maior parte da água é reabsorvida ao longo do néfron, sequencialmente pelos túbulos proximais distais e coletores.

Numerosas substâncias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular e liberadas no líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma.

Consequentemente, a excreção renal de drogas resulta de três processos: filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular.

Assim:

A) FILTRAÇÃO GLOMERULAR

A filtração glomerular é limitada pelo tamanho dos poros no endotélio capilar e pela membrana de ultrafiltração (400 – 600A°). Desse modo, somente as pequenas moléculas são filtradas pelos glomérulos no líquido tubular. As macromoléculas, inclusive a maioria das proteínas, não podem atravessar o filtro. Assim somente as drogas livres que não estão ligadas às proteínas plasmáticas podem ser filtradas.

O processo de filtração é passivo e relativamente lento, é limitado pela velocidade de difusão através do filtro e fluxo sanguíneo.

B) SECREÇÃO TUBULAR

As células dos túbulos contornados proximais transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular. Neste local, a transferência das drogas ocorre contra o gradiente de concentração pois as drogas tornam-se relativamente concentradas no interior da luz tubular.

O processo de transporte ativo caracteriza-se por:

·         • Necessidade de energia

·         • Cinética de saturação, ou seja , uma droga precisa de um transportador (proteína da membrana celular) para atravessar as membranas, portanto se duas drogas utilizarem o mesmo transportador elas competirão entre si.

A secreção tubular ativa é um processo relativamente rápido, que depura rapidamente toda a droga do sangue.

Existe pelo menos dois mecanismos de transporte, um para substâncias ácidas e outra para substâncias básicas.

Os ácidos orgânicos (como a penicilina) e metabólitos (como os glicuronídeos são transportados pelo sistema que secreta substâncias endógenas (como por exemplo o ácido úrico).

Bases orgânicas, como o tetraetilamônio, são transportadas por um sistema separado que secreta colina, histamina e outras bases endógenas.

·         C) REABSORÇÃO TUBULAR

Pode ocorrer via transporte ativo principalmente para substâncias endógenas como a glicose e ácido úrico.

A maioria dos fármacos são reabsorvidos pelo processo passivo. Essas substâncias deixam o filtrado para penetrar nas células tubulares e devem ser capazes de sair novamente da célula para circular no sangue. Desse modo, devem atravessar pelo menos duas membranas lipídicas.

Como devemos lembrar as substâncias lipossolúveis são capazes de atravessar as membranas celulares e, por tal motivo, sofrem reabsorção passiva.

Em geral, as moléculas com cargas não têm capacidade de atravessar as membranas das células epiteliais tubulares e, por isto, são excretadas na urina.

Foram observados os seguintes tipos principais de interações ao nível de excreção:

A filtração glomerular de drogas aumenta em conseqüência de seu deslocamento da albumina.

A secreção tubular de drogas é diminuída por competição pelos sistemas de transporte ativo (por exemplo, a probenecida bloqueia a secreção de penicilinas), com conseqüente prolongamento de sua meia-vida no organismo.

A reabsorção tubular das drogas é diminuída em alguns casos por diuréticos.

As drogas ácidas (salicilatos, barbitúricos) têm sua reabsorção diminuída por alcalinizantes da urina como NaHCO₃, acetazolamina, etc.

As drogas de caráter básico (anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida) têm sua reabsorção diminuída por acidificantes da urina como por exemplo, ácido ascórbico, NH₄Cl.

Esses processos decorrem de alterações na ionização da droga, modificando consequentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de ser reabsorvida no sangue a partir dos túbulos renais aumentado assim a depuração renal da droga.

A alteração significativa da eliminação do fármaco por causa de mudança do pH urinário depende da magnitude e da persistência dessa mudança.

Em alguns casos a alcalinização da urina pode produzir uma elevação de quatro a seis vezes na excreção de uma droga ácida como o salicilato, enquanto a cimetidina e amiodarona podem inibir a excreção de drogas básicas como a procainamida.

Um exemplo da exploração deste tipo de interação é a utilização de bicarbonato como alcalinizante da urina para aumentar a eliminação de barbitúricos em casos de intoxicação.

A determinação da velocidade de excreção de certas drogas pelos rins serve como valioso subsídio no diagnóstico da função renal. Pode ser obtido pelo método de depuração ou Clearance, que consiste em medir a quantidade absoluta de uma substância excretada pelos rins em um minuto, relacionando-a com sua concentração plasmática.

·         ♦ DEPURAÇÃO OU CLEARANÇE Quantidade de fármaco removida do organismo/ unidade de tempo.CL=VD.Kel *constante de eliminação:é a fração da droga eliminada do corpo ,em qualquer período de tempo.

Kel = 0.69 t_1/2

*volume de distribuição:é o volume aparente de distribuição. . VD = dose. co

7) INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

A inibição das enzimas microssomais:

- Diminui a velocidade de produção de metabólitos

- Diminui a depuração total

- Aumenta a meia vida da droga no soro

- Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total

- Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos

Os inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem:

·         • Exposição aguda ao etanol

·         • Cloranfenicol e alguns outros antibióticos

·         • Cimetidina

·         • Dissulfiram

·         • Propoxifeno

·         • Metronidazol

O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído Desidrogenase e provoca a acúmulo de acetaldeído após o consumo de álcool.

Dentre as numerosas enzimas que sofrem interferência de inibidores, assumem especial importância as colinesterases, a Monoaminooxidase (MAO), Aldeído Desidrogenase, Álcool Desidrogenase e o Citocromo P450.

8) INDUÇÃO ENZIMÁTICA

A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico. Centenas de drogas, inclusive analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes, estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.

A indução enzimática:

- Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga

- Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos

- Aumenta a depuração hepática da droga

- Diminui a meia-vida sérica da droga

- Diminui as concentrações séricas da droga livre e total

- Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.

As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na biotransformação de drogas no ser humano incluem os barbitúricos (por exemplo, fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaça de cigarro, carbamazepina, ingestão crônica e excessiva de etanol e rifampicina.

No caso dos barbitúricos são necessários cerca de 4 a 7 dias para que surja algum efeito clinicamente significativo e podem ser necessários duas a quatro semanas para que desapareça a indução enzimática.

Muitas enzimas são capazes de aumentar em quantidade e em atividade, respostas a certas substâncias conhecidas como indutoras.

Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima.

Em muitos casos, um indutor é também um substrato para a enzima que ele induz, porém alguns substratos não são bons indutores e alguns indutores não são substratos.

O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas.

9) INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ALIMENTOS

O alimento pode causar alterações nos efeitos farmacológicos ou na biotransformação do fármaco e este , por sua vez, pode modificar a utilização do nutriente, com implicações clínicas tanto na eficácia terapêutica medicamentosa como na manutenção do estado nutricional.

A ocorrência dessas interferências progride ao longo do trato gastrointestinal, sendo desprezível ao nível da boca, garganta e esôfago, maior no estômago e intensa durante a passagem pelo intestino.

As interações são dependentes de:

·         • Natureza dos nutrientes

·         • Elementos que compõem o alimento

·         • Características do fármaco

·         • Tempo de trânsito nos diferentes segmentos do tubo digestivo

·         • Freqüência de contato com as vilosidades intestinais

·         • Mecanismos de absorção intestinal

O volume, a temperatura, a viscosidade, a pressão osmótica, o caráter ácido básico dos alimentos, altera o tempo de esvaziamento gastrintestinal e as condições de solubilização através da formação de quelatos ou complexos e, consequentemente, absorção de fármacos.

De forma semelhante, os fármacos modificando a motilidade gastrointestinal, o pH intra-lumenal, a morfologia celular da mucosa e a atividade de enzimas intestinais, a flora bacteriana e formando complexos mais ou menos insolúveis, alteram a solubilização e a absorção de nutrientes.

Os alimentos alcançando o intestino após um período de tempo variável de acordo com a natureza do bolo alimentar, estimulam mais ou menos a secreção da bile. Os ácidos e sais biliares, pelas suas propriedades tensoativas e a capacidade de formar meio coloidal, aumenta a dissolução e favorecem a absorção de nutrientes e de fármacos. Esse mecanismo explica o aumento da absorção de certos fármacos lipossolúveis quando administrados durante uma refeição gordurosa.

O estado nutricional, por exemplo, aumenta ou retarda as funções digestivas, hepáticas e pancreáticas, influenciando o metabolismo ou a biotransformação tanto na mucosa intestinal, como no fígado. Desta forma, a meia-vida plasmática de muitos fármacos pode ser reduzida quando dietas forem predominantes proteicas ou aumentado com dietas ricas em açúcares e gorduras, uma vez que os aminoácidos aumentam a atuação enzimática do sistema citocromo P450 hepático, enquanto os glicídios e ácidos graxos exercem efeitos opostos no mesmo sistema enzimático.

As interações por competição pelas proteínas plasmáticas podem ser intensificadas em estado sub nutricionais devido a hipoalbuminemia.

Do ponto de vista clínico, as interações entre os alimentos e fármacos são importantes quando houver diminuição da eficácia terapêutica, aumento de efeitos tóxicos ou quando resultarem em má absorção e utilização incompleta de nutrientes, comprometendo o estado nutricional ou acentuando a desnutrição já existente. Tais situações despertam interesse particularmente em pacientes com idade avançada, devido à presença muitas vezes de doenças crônicas e utilização de múltiplos medicamentos.

Em algumas circunstâncias, recomenda-se a administração de determinados medicamentos com o estômago cheio, a fim de minimizar a ação irritativa destas drogas sobre a mucosa gastrointestinal.

Em muitos casos, a própria ação pretendida do medicamento exige que ele seja administrado de forma sequencial com as refeições. Tal seria o caso dos digestivos (eupépticos ou antidispépticos) e muitas vezes dos antieméticos, medicamentos utilizados no tratamento da hiper acidez gástrica e úlcera péptica, antiflatulentos (antifiséticos), hepatoprotetores, vitaminas, etc.

Além disso, o tipo de alimentação ingerida pode dificultar ou impedir a ação de medicamentos como, por exemplo, a ingestão excessiva de açucares em pacientes fazendo uso de antidiabéticos ou dieta inadequada no caso de doentes usando medicamentos hipocolesterolemiantes, antigotosos, anti hipertensivos e diuréticos etc.

Assim, a ingestão de um medicamento longe, próximo, imediatamente antes ou depois e durante as refeições pode ter muita importância na obtenção de efeito desejado. Tais fatos devem ser do conhecimento do profissional que deve advertir seus pacientes a respeito.

⇒ Exemplos de interações entre alimentos e medicamentos:

- Medicamentos ácidos fracos:

Como ácido acetilsalicílico, aminoglicosídeos, barbitúricos, diuréticos, penicilinas, sulfonamidas, podem ter sua excreção aumentada por dietas predominantemente alcalinas, devido à alcalinização da urina pelos resíduos alcalinos dos alimentos.

- Bases fracas:

Amitriptilina, anfetamina, cloroquina, morfínicos, teofilina podem ter sua excreção aumentada por dietas predominante ácida ou que gerem metabólitos ácidos (como a ameixa, carnes, frutos do mar, pães, biscoitos, bolachas) devido à acidificação da urina.

A tiramina presente em alimentos com queijos fermentados, iogurte, chocolate, vinho tinto, cerveja, carnes e peixes embutidos ou defumados, atuam liberando noradrenalina nas terminações adrenérgicas, o que pode potencializar os efeitos dos IMAO causando crises hipertensivas.

A Piridoxina (Vit. B₆) acelera a conversão da L-Dopa em dopamina plasmática pela ativação da Dopa Descarboxilase.

O ácido tânico presente no café, chá, mate, frutas e vinhos pode precipitar vários tipos de medicamentos como clorpromazina, flufenazina, prometazina, alcalóides, entre outros.

As tetraciclinas, apesar de irritarem o estômago, devem ser administrada longe das refeições, pois além de formar complexos insolúveis com o cálcio de leite e derivados, as tetraciclinas são instáveis em meio ácido e a diminuição da motilidade gastrointestinal pelos alimentos diminui a sua absorção.

A L-Dopa e a Metildopa competem com os aminoácidos provenientes de uma dieta proteica, pelo transporte para o Sistema Nervoso Central.

Penicilina V deve ser administrada pelo menos com 2 horas de diferença com as refeições, pois estas aumentam a ocorrência da inativação (abertura do anel beta-lactâmico).

Os alimentos causam retardo do esvaziamento gástrico, da liberação e da dissolução de muitos medicamentos diminuindo e/ou prolongando o seu tempo de absorção.

Medicamentos muito lipossolúveis, como Carbamazepina, Fenitoína, Griseofulvina, Nitrofurantoína, tem sua absorção aumentada com dietas hiperlipídicas, pois aumenta a excreção de sais biliares, a formação de micélios e a solubilização.

Medicamentos de difícil absorção gastrointestinal ou instáveis em meio ácido devem ser administrados longe das refeições.

Os medicamentos que causam efeitos irritativos sobre a mucosa gastrointestinal como os Antiinflamatórios não esteróides (AINE) devem ser administrados junto com as refeições.

A ingestão de alimentos com o propranolol reduz o efeito de primeira passagem e aumenta a sua biodisponibilidade.

⇒ Interações de medicamentos com álcool.

O Etanol sob a forma de bebida alcoólica, é a substância psicoativa mais consumida no mundo.

Além do comprometimento de órgãos como o fígado, coração e pâncreas, o consumo excessivo e crônico de etanol ocasiona dano cerebral, levando a incapacidade física e intelectual. Ademais, as deficiências nutricionais, particularmente as vitamínicas, comuns em alcoólatras, são responsáveis por síndromes neuropsiquiátricas como a psicose de Korsakoff, a polineuropatia e a encefalopatia de Wernicke.

Devido a seu baixo peso molecular (46) CH₃CH₂OH , o etanol atravessa facilmente os canais de água das membranas celulares. Consequentemente, distribui-se e se equilibra rapidamente em todo o líquido contido no organismo; se difunde para todos os tecidos e compartimentos, incluindo o SNV, suor, urina e respiração .

Sob o ponto de vista farmacológico, o etanol é um depressor do sistema nervoso central. A ação depressora do etanol se exerce de modo não seletivo.

Em doses moderadas, o etanol tem efeito euforizante. Esta desinibição é resultante da depressão dos sistemas inibitórios. Com o aumento da dose, evolui para fala incompreensível, diminuição da acuidade visual e mental, incoordenação motora, perda de consciência, coma e morte.

Doses moderadas de etanol provocam vasodilatação periférica com ruborização e perda de calor, acarretando a instalação de hipotermia, que pode levar à morte, dependendo das condições climáticas. Estimulam as secreções gástricas e salivares.

O etanol tem efeito diurético, pois inibe a liberação do hormônio antidiurético pela hipófise posterior.

Muitos efeitos do álcool se devem a seu metabolismo:

∗ Biotransformação do Etanol

Uma quantidade insignificante de etanol é conjugada aos ácidos glicurônico e sulfúrico e excretada pela urina. De longe, a reação de biotransformação mais importante é, entretanto, a oxidação em acetaldeído e daí para acetato, que ocorre primariamente no fígado.

Os três principais mecanismos enzimáticos responsáveis por sua oxidação em acetaldeído são; álcool desidrogenase, catalase e sistema microssomal de oxidação do etanol (SMOE) que essencialmente parte do citocromo P450. A álcool desidrogenase é a enzima mais importante para a oxidação do etanol. Entretanto a ingestão crônica de álcool leva a uma indução e aumento da taxa de oxidação pelo Citocromo P450.

O Acetato é convertido em acetil-CoA no fígado, que é oxidada ou convertida em aminoácidos, ácidos graxos ou glicogênio da mesma forma que a acetil-CoA proveniente de outros tecidos.

⇒ Efeitos metabólicos do álcool.

(Parte 5 de 6)

·         • Elevação de lactato e de acidose metabólica. Como o lactato inibe a secreção renal de ácido úrico, pode precipitar ataques de gota.

·         • O aumento do nível de NADH, estimula a síntese de ácidos graxos no fígado, enquanto a oxidação via ciclo de Krebs está bloqueada.

·         • Acúmulo de Triglicerídios neutros no fígado e lipidemia.

·         • O aumento de NADH e a diminuição de piruvato provocam redução de gliconeogênese. Conseqüentemente, se o suprimento de glicogênio hepático estiver depletado pela falta de uma ingestão alimentar adequada, o etanol causará hipoglicemia.

·         • A ingestão crônica e acentuada de álcool aumenta não somente a oxidação mas também o consumo de O₂. Conseqüentemente, o risco de hipóxia no fígado está aumentado, causando necrose das células hepáticas nos alcoólatras.

⇒ Interações entre medicamentos e etanol

As interações do álcool com os medicamentos podem se dar nos seguintes sentidos:

- Ingestão aguda de álcool concomitante com medicamentos

·         • O etanol estimula a secreção ácida, desnatura certos fármacos, retarda o esvaziamento gástrico e facilita a dissolução de substâncias lipossolúveis, causando, ocasionalmente, a absorção de substâncias que, em outras circunstâncias, não seriam absorvidas.

·         • Na presença de etanol no organismo o metabolismo de muitas drogas como benzodiazepínicos, barbitúricos, tetraciclinas, antidepressivos, hipoglicemiantes orais, etc. estão com o seu metabolismo diminuído, podendo exacerbar seus efeitos.

·         • Uma interação muito relevante é potencialização do efeito depressor do SNC do álcool por ansiolíticos, hipnóticos e sedativos. A depressão resultante desta interação é bem maior que a simples soma dos efeitos. Consistindo, com freqüência, grave ameaça à vida. Nessas circunstâncias, a morte pode advir por falência cardiovascular, depressão respiratória ou grave hipotermia.

Concentrações sanguíneas de barbitúricos e etanol associados à ocorrência de morte em vários grupos de pacientes com superdosagem.

Concentração média de barbitúrico no sangue (mg/l)
Morte por Barbitúrico apenas	3,67
Morte por Barbitúrico + Etanol	2,55
Concentração média de barbitúrico no sangue (mg/l)
Morte por Etanol apenas	6500
Morte por Barbitúrico + Etanol	1750

·         • O álcool pode interferir no tratamento da gota, uma vez que diminui a excreção do ácido úrico devido ao aumento de lactato (que compete pela secreção de ácido úrico)

·         • A vasodilatação produzida pela nitroglicerina é aumentada pelo etanol, podendo levar a hipotensão.

·         • O álcool diminui acentuadamente a capacidade motora e alerta em pacientes usando anti-histamínicos, anticonvulsivantes, anfetaminas e antidepressivos.

·         • Devido ao efeito hipoglicemiante do álcool, ele pode aumentar o risco de hipoglicemia grave em pacientes diabéticos, que fazem uso de hipoglicemiantes.

- Ingestão crônica de álcool que causam mudanças bioquímicas e fisiológicas e alteram a ação dos medicamentos.

·         • Consumo excessivo de etanol interfere com a absorção de nutrientes essenciais, levando a deficiências minerais e vitamínicas.

·         • Ácido acetilsalicílico pode causar hemorragia gastrointestinal devido a seu efeito aditivo de irritação gástrica.

·         • Aceleração de biotransformação de fármacos, em decorrência da indução de enzimas hepáticas.

·         • Os consumidores crônicos de bebidas alcoólicas desenvolvem tolerância ao etanol e a outros fármacos (tolerância cruzada). Essa tolerância é devida, em parte, à adaptação do sistema nervos central (tolerância farmacodinâmica) e à indução enzimática (tolerância farmacocinética). Assim os alcoólatras, quando sóbrios, necessitam de doses maiores que os abstêmios para evidenciar efeitos farmacológicos de anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidiabéticos, antimicrobianos e outros fármacos biotransformados pelo sistema oxidase de função mista. Tendo em vista que a tolerância persiste por vários dias ou mesmo semanas, após a interrupção do consumo abusivo do álcool, esses fármacos devem ser prescritos em doses maiores para pacientes em fase de recuperação do alcoolismo.

·         • Medicamentos e produtos que têm efeitos hepatotóxicos como Clorofórmio, Paracetamol, Isoniazida tem sua hepatotoxicidade aumentada pelo efeito aditivo do álcool.

⇒ Interações em nível de biotransformação do etanol

·         • Alguns fármacos como ácido etacrínico, fenilbutazona, clorpromazina, hidrato de cloral, inibem a álcool desidrogenase, promovendo o acúmulo de etanol no organismo elevando a exacerbação de seus efeitos.

·         • Algumas substâncias, Dissulfiram, Metronidazol, Griseofulvina, Tolbutamida, Fentolamina, Cloranfenicol, Quinacrina, Cefalosporinas, inibem a aldeídodesidrogenase, elevando a concentração sangüínea em 5-10 vezes de acetaldeído e desencadeando a síndrome do acetaldeído ou Antabuse. Essa síndrome caracteriza-se por intensa vasodilatação, cefaléia, dificuldade respiratória, náusea, vômito e taquicardia.

·         • Interações medicamentosas potencialmente perigosas podem ocorrer durante o tratamento com o dissulfiram, pois este interfere com o sistema oxidase de função mista e inibe a biotransformação de antidiabéticos, anticonvulsivantes, benzodiazepínicos, antimicrobianos e outros fármacos.

·         REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

·         PAGE, C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. São Paulo: Manole, 1999.

·         RANG, H.P et al., Farmacologia. 5° ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

·         FARMACOLOGIA. Disponível em : . Acesso em: 02 outubro 2002.

·         KATSUNG,B.G; Farmacologia Básica e Clínica. 8ª ed. São Paulo: Editora Guanabara S.A, 2003.