FARMACOLOGIA GERAL PARTE 3
CENTRO UNIVERSITÁRIO FEDERAL EFOA/CEUFE
FARMACOLOGIA
Profª Drª Olinda Maria Gomes da Costa Vilas Boas
Profa do Depto de Farmácia da EFOA/CEUFE COLABORADORES: José Geraldo Borges
Oswaldo Miguel Júnior Fabiana de Souza Santos Francisca Helena Calheiros Zanin
Zuleica Raquel de Novaes Maria Betânia de Freitas Mariana Queiroz Silva André
Antonieti Silva Andréia Elisa Rodrigues Telles Lueli Paula dos Santos ALFENAS -
MG 2004
II - FARMACOLOGIA DE SISTEMAS
Fármacos
que atuam sobre o SNA
A
divisão autônoma do sistema nervoso é amplamente independente no sentido de que
suas atividades não estão sob controle voluntário direto. Ela diz respeito
fundamentalmente às funções viscerais necessárias à vida.
Anatomicamente,
o sistema nervoso autônomo consiste em duas divisões principais: a divisão
simpática, que parte da região tóracolombar da coluna vertebral, e a divisão
parassimpática , crâniossacral.
Os
termos simpático e parassimpático, são anatômicos, e não necessariamente
apresentam ações antagonistas. A atividade simpática tende a predominar no
estresse (resposta de luta ou fuga), sendo altamente catabólico. Já a atividade
parassimpática predomina durante a saciedade e o repouso, sendo anabólico.
Entretanto ambos sistemas funcionam continuamente, quando o corpo não está em
nenhum extremo.
As
fibras pré ganglionares do SNA são colinérgicas, ou seja agem por liberação de
acetilcolina. As fibras pós ganglionares do simpático são adrenérgicas, agem
por liberação da norepinefrina, e as do parassimpático são também colinérgicas.
É
importante lembrar que numa terminação nervosa ocorrem os processos de síntese,
armazenamento, e liberação. Junto aos neurotransmissores pode haver liberação
de outras moléculas, como peptídeos p.ex., que podem atuar como
co-transmissores, ainda não totalmente conhecidos.
As
terminações dos neurônios colinérgicos possuem um grande número de pequenas vesículas
ligadas à membrana, concentradas perto da porção sináptica da célula, elas
contêm acetilcolina em alta concentração e alguns co-transmissores. A maior
parte da acetilcolina é sintetizada no citoplasma a partir da colina
proveniente da alimentação, e do acetil CoA que é sintetizada nas mitocôndrias
a partir do ciclo de Krebs, através da ação catalítica da enzima
colina-acetiltransferase.
A
liberação do transmissor ocorre quando um potencial de ação atinge o terminal e
dispara um influxo de íons Ca2+ que desestabiliza as vesículas de
armazenamento. Ocorre a fusão das membranas vesiculares com a membrana neuronal
e expulsão das moléculas para a fenda sináptica, a acetilcolina liberada pode
ligar-se aos receptores, colinoceptores, e finalmente encontram uma molécula de
acetilcolinesterase que degrada a acetilcolina em colina, que será utilizada
para a síntese de outra molécula, e acetato que é muito hidrossolúvel e se
difunde no citoplasma.
Os
neurônios adrenérgicos também estocam suas substâncias transmissoras em
vesículas ligadas à membrana, mas a síntese de catecolaminas é mais complexa
que a da acetilcolina. Na medula adrenal e em certas áreas do cérebro, a
norepinefrina é convertida em epinefrina.
Vários
mecanismos de transporte no terminal nervoso adrenérgico são sítios de ação de
drogas. Um deles transporta noradrenalina para o citoplasma da célula, e pode
ser inibido por fármacos do tipo da cocaína e antidepressivos tricíclicos. Um
outro transporte de alta afinidade para catecolaminas é localizado dentro da
vesícula de armazenamento, e pode ser inibido pela classe dos alcalóides da
reserpina.
O
mecanismo de liberação de NOR na fenda sináptica parece ser cálcio dependente
como para a acetilcolina, após serem liberadas ligam-se aos adrenoceptores e são
metabolizadas por várias enzimas, em especial pela monoamino-oxidase. Os
produtos metabólicos são excretados na urina, uma estimativa da renovação das
catecolaminas pode ser obtida por análise laboratorial.
O
VMA (ácido vanil mandélico) é um metabólito usado como elemento de diagnóstico,
é dosado na urina de 24h, e em altos níveis significa liberação em excesso de
NOR, que pode ser devida a uma situação de estresse, hipertensão ou tumor na
glândula supra renal conhecido como feocromocitoma.
O
fim da transmissão noradernérgica resulta em vários processos incluindo a
difusão para longe do sítio receptor, com metabolização final no plasma ou
fígado, e recaptação para a terminação nervosa (captação 1) ou para a glia ou
músculo liso perissináptico (captação 2).
FISIOLOGIA
DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
·
♦ O sistema autônomo controla: músculo
liso (visceral e vascular); secreções exócrinas (e algumas endócrinas);
freqüência e força do coração; alguns processos metabólicos (por ex. utilização
da glicose).
·
♦ Os sistemas simpático e parassimpático
possuem ações opostas em algumas situações. Por exemplo, controle da freqüência
cardíaca, músculo liso gastrointestinal, mas não em outros (como glândulas
salivares, músculo ciliar).
·
♦ A atividade simpática tende a
predominar no estresse - resposta de luta ou fuga - enquanto a atividade
parassimpática predomina durante a saciedade e o repouso. Entretanto, ambos os
sistemas funcionam continuamente, quando o corpo não está em nenhum extremo.
-
Transmissores do sistema nervoso autônomo
·
♦ Os principais transmissores são a acetilcolina e a noradrenalina.
·
♦ Os neurônios pré-ganglionares são
colinérgicos; a transmissão ganglionar ocorre via receptores nicotínicos da
Ach, embora também haja receptores muscarínicos da Ach excitatórios presentes
nas células pós-ganglionares.
·
♦ Os neurônios parassimpáticos
pós-ganglionares são colinérgicos, atuando em receptores muscarínicos de
órgãos-alvo.
·
♦ Os neurônios simpáticos
pós-ganglionares são principalmente noradrenérgicos, embora alguns sejam
colinérgicos, como exemplo, as glândulas sudoríparas.
·
♦ Outros transmissores além da
noradrenalina e acetilcolina (transmissores NANC) ocorrem em várias situações,
principalmente no sistema nervoso entérico, mas também em várias partes dos
sistemas simpático e parassimpático. Os transmissores NANC incluem 5 - HT, ATP,
dopamina, GABA e vários neuropeptídeos.
·
♦ A co-transmissão pode ser um fenômeno
geral.
RECEPTORES
DA ACETILCOLINA
·
• A principal subdivisão é em subtipos
nicotínicos (nAChR) e muscarínicos (mAChR).
·
• Os nAChR são diretamente acoplados aos canais
catiônicos e medeiam transmissão sináptica excitatória rápida na junção
neuromuscular, gânglios autônomos e em vários sítios do SNC. Os nAChR
musculares e neuronais diferem em sua estrutura molecular e farmacológica.
Os mAChR são receptores acoplados à proteína G,
causando: → ativação da fosfolipase C (portanto, a formação de InsP3 e DAG como
segundos mensageiros) → inibição da adenilato-ciclase → ativação dos canais de
potássio ou inibição dos canais de cálcio.
·
• Os mAChR medeiam efeitos da Ach nas
sinapses, causando secreção,contração do músculo
liso visceral, relaxamento vascular.
·
•Todos
os mAChR são ativados pela Ach e bloqueados pela atropina. Há também agonistas
e antagonistas seletivos para os subtipos.
DROGAS
QUE ATUAM NOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
- AGONISTAS MUSCARÍNICOS
·
♦ Importantes compostos incluem a ACh,
carbacol, metacolina, muscarina e pilocarpina. Variam em seletividade
muscarínica / nicotí
·
♦ nica e na susceptibilidade a
colinesterase.
·
♦ Os principais efeitos são bradicardia e vasodilatação
endotélio-dependente, levando à redução da pressão arterial; contração do
músculo liso vesical (intestino, bexiga, brônquios, etc.); secreções exócrinas;
constrição pupilar e contração do músculo ciliar, levando à redução da pressão
intra-ocular.
·
♦ O principal uso é no tratamento do
glaucoma (principalmente a pilocarpina).
-
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
·
♦ As substâncias mais importantes são
atropina, hioscina e pirenzepina.
·
♦ Os principais efeitos são: inibição das secreções,
taquicardia, dilatação pupilar e paralisia de acomodação; relaxamento do
músculo liso (intestino, brônquios, vias biliares, bexiga); inibição da
secreção de ácido gástrico (principalmente pirenzepina); efeitos no SNC
(principalmente excitatórios com a atropina; depressor, incluindo amnésia, com
a hioscina), incluindo efeito antiemético e anti-parkinsoniano.
·
♦ Principais usos: pré-medicação
anestésica (principalmente hioscina); úlcera péptica (principalmente
pirenzepina); hipermotilidade gastrointestinal; em oftalmologia, para produzir
midríase; cinetose (principalmente hioscina); distúrbios motores
extrapiramidais.
? Exemplo de especialidades
farmacêuticas de colinérgicos diretos muscarínicos.
? Citar alguns exemplos de
especialidades farmacêuticas que encerram atropina ou homatropina ou
hiosciamina ou mesmo beladona com alcalóides totais.
COLINESTERASE
E DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS
·
• Há duas formas principais de
colinesterase (ChE): acetilcolinesterase (AChE), que se liga à membrana,
relativamente específica para a ACh e responsável pela rápida hidrólise da Ach
nas sinapses colinérgicas; butilcolinesterase (BChE) ou pseudocolinesterase,
que é relativamente não seletiva e está presente no plasma e vários tecidos.
Ambas as enzimas pertencem à família das hidrolases séricas.
·
• As drogas anticolinesterásicas são de
três tipos principais: ação curta (edrofônio); ação média (neostigmina,
fisostigmina); irreversível (organofosforados, diflos, ecotiopato). Diferem na
natureza de sua interação química com o local ativo da ChE.
·
• Os efeitos das drogas anti-ChE
decorrem principalmente do estímulo da transmissão colinérgica em sinapses
autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular. Os anti-ChE que atravessam a
barreira hematoencefálica (por ex.: fisostigmina, organofosforados) também
possuem acentuados efeitos no SNC. Os efeitos autônomos incluem bradicardia,
hipotensão, secreções excessivas, broncoconstrição, hipermotilidade
gastrointestinal, redução da pressão intra-ocular. A ação neuromuscular causa
fasciculação muscular e aumento da tensão de contração, podendo produzir
bloqueio por despolarização.
·
• Usos de drogas anti-ChE: reversão da
ação de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes usados em anestesia;
glaucoma (geralmente na forma de colírios); tratamento de miastenia grave.
·
• Pode haver envenenamento por anti-ChE
causado pela exposição a inseticidas ou gases nervosos.
·
• Os anticolinesterásicos ou inibidores
de acetilcolinesterase são usados como inseticidas e pesticidas e,
acidentalmente, podem provocar intoxicações. Também pode ocorrer superdosagem
no seu uso terapêutico.
? Quais são os sintomas da intoxicação
aguda provocada pelo acúmulo de acetilcolina nas sinapses?
? Como deve ser o tratamento desta?
? Se a intoxicação é causada por um
organofosforado, qual deve ser a conduta?
? Cite exemplos de especialidades
farmacêuticas anticolinesterásicas
TRANSMISSÃO
ADRENÉRGICA
·
• Síntese do transmissor:
·
∗ A L-tirosina é convertida em DOPA pela
tirosina-hidroxilase (etapa de limitação da velocidade). A tirosina-hidroxilase
só é encontrada nos neurônios catecolaminérgicos.
·
∗ A DOPA é convertida em dopamina pela
dopamina-descarboxilase.
·
∗ A dopamina é convertida em NA pela
dopamina-β-hidroxilase (DBH), localizada em vesículas sinápticas.
·
∗ Na medula supra-renal, a NA é
convertida em adrenalina pela feniletanolamina-M-metiltransferase.
·
• Armazenamento do transmissor:
A
NA é armazenada em altas concentrações em vesículas sinápticas juntamente com
ATP, cromogranina e DBH, todos liberados por exocitose. O transporte da NA no
interior das vesículas ocorre por um transportador sensível a reserpina. Em
condições normais, o conteúdo de NA do citosol é baixo, em virtude da presença
de monoamino-oxidase nas terminações nervosas.
·
• Liberação do neurotransmissor:
Ocorre
normalmente através do processo de exocitose mediada por cálcio a partir das
varicosidades existentes na rede terminal. A probabilidade de liberação em
resposta a um potencial de ação pré-sináptico é bem menor do que nas
terminações colinérgicas. Ocorre liberação não-exocitótica em resposta a drogas
simpaticomiméticas de ação indireta (por exemplo, anfetaminas) que deslocam a
NA das vesículas.
·
• A ação do transmissor termina
principalmente com a recaptação de NA nas terminações nervosas. Essa captação
(captação1) é bloqueada por antidepressivos tricíclicos.
·
• A liberação de NA é controlada por
retroalimentação auto-inibitória, mediada por receptores α2.
·
• Ocorre co-transmissão em numerosas
terminações nervosas adrenérgicas, com freqüente liberação concomitante de ATP
e neuropeptídeo Y juntamente com a NA.
CLASSIFICAÇÃO
DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
·
• Principal classificação farmacológica
em subtipos α e β, baseada originalmente na ordem de
potência entre agonistas e, mais tarde, em antagonistas seletivos.
·
• Tanto os receptores α quanto os receptores β são divididos em dois subtipos : α1, α2, β1 e β2. Estudos de clonagem
mostram que todos se assemelham quanto a sua estrutura e pertencem à
superfamília de receptores acoplados à proteína G.
·
• Segundos mensageiros: os receptores α1 ativam a fosfolipase C, produzindo IP3
e DAG como segundos mensageiros; os receptores α2 inibem a adenilato ciclase e, por
conseguinte, reduzem a formação de AMPc; ambos os tipos de receptores β estimulam a adenilato ciclase.
·
• Os principais efeitos da ativação dos receptores incluem:
·
∗ receptores α1: vasoconstrição, relaxamento do músculo
liso gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática;
·
∗ receptores α2: inibição da liberação de transmissor
(incluindo liberação de NA e Ach dos nervos autônomos), agregação plaquetária;
·
∗ receptores β1: aumento da freqüência e da força
cardíacas, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal;
·
∗ receptores β2: broncodilatação, vasodilatação,
relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremor
muscular.
·
∗ receptores β3: lipólise
AGONISTAS
DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
·
• Existem drogas seletivas para todos os
quatro subtipos principais de receptores α1, α2, β1 e β2. A própria NA exibe
certa seletividade pelos receptores α em relação aos receptores β; a adrenalina possui pouca seletividade.
·
• Os agonistas α1-seletivos incluem a fenilefrina e a oximetazolina, que podem ser utilizadas como
descongestionantes nasais. A adrenalina é por vezes utilizada em conjunção com
anestésicos locais para produzir vasoconstrição e retardar a dissipação do
anestésico.
·
• Os agonistas α2- seletivos incluem a clonidina, guanfacina, metilnoradrenalina. Provocam queda da pressão arterial,
em parte, através de uma ação central. A metilnoradrenalina é formada como
falso transmissor a partir da metildopa, utilizada como droga hipotensora.
·
• Os agonistas β1-seletivos incluem a dobutamina. A ação cardíaca pode ser útil no
tratamento de certos tipos de choque circulatório. Entretanto, todos os
agonistas β1 podem causar disritmias cardíacas.
·
• Os agonistas β2-seletivos incluem salbutamol, terbutalina, utilizados principalmente pela sua
ação broncodilatadora na asma.
·
• A dopamina exerce alguma ação sobre os
receptores β1 e α, sendo utilizado no choque circulatório.
? Citar exemplos de especialidades
farmacêuticas:
·
• agonistas α1-seletivos
·
• agonistas α2-seletivos
·
• agonistas β1-seletivos
·
•agonistas β2-seletivos
ANTAGONISTAS
DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
·
• A maioria dos antagonistas é seletiva
para os adrenorreceptores alfa e beta (exceção: labetalol).
·
• Drogas que bloqueiam os receptores α1 e α2: fenoxibenzamina (antagonista haloalquilamina
irreversível),fentolamina, tolazolina (antagonistas competitivos
reversíveis). Essas drogas podem ser utilizadas para produzir vasodilatação no
tratamento da doença vascular periférica, porém não são empregadas na
hipertensão, em virtude da hipotensão postural e taquicardia reflexa.
·
• Alguns alcalóides do esporão do
centeio (em particular a ergotamina e a diidroergotamina) são antagonistas dos
adrenorreceptores α, com alguns efeitos agonistas
parciais. Além disso, afetam os receptores de 5-HT e de dopamina.
·
• Os antagonistas α1 seletivos incluem o prazosin, que é utilizado no tratamento da
hipertensão. A hipotensão postural e a impotência constituem efeitos adversos.
·
• A ioimbina é um antagonista α2- seletivo. Não é
utilizada clinicamente.
·
• Os antagonistas dos receptores β incluem o propranolol, alprenolol. oxprenolol (não seletivos entre β1 e β2), atenolol (β1-seletivo). Alguns como alprenolol e oxprenolol possuem atividade agonista parcial,
tida como vantajosa por algumas autoridades. Essas drogas são utilizadas
principalmente no tratamento da ansiedade. Os riscos associados incluem
broncoconstrição, bradicardia e insuficiência cardíaca (possivelmente de menor
grau com agonistas parciais). Os efeitos colaterais incluem extremidades frias,
insônia, depressão. Podem sofrer rápido metabolismo durante a sua primeira
passagem, com consequente biodisponibilidade baixa.
·
• O labetalol bloqueia ambos os receptores α e β. É utilizado na hipertensão,
sobretudo no feocromocitoma.
? Citar exemplos de especialidades
farmacêuticas antagonistas dos receptores adrenérgicos.
DROGAS
QUE ATUAM SOBRE TERMINAÇÕES NERVOSAS ADRENÉRGICAS
·
• As drogas que inibem a síntese de NA
incluem:
·
∗ α-metiltirosina bloqueia a tirosina-hidroxilase; não é
utilizada clinicamente;
·
∗ carbidopa bloqueia a dopa descarboxilase, sendo
utilizada como adjuvante no tratamento do parkinsonismo com L-dopa, a fim de
evitar a descarboxilação periférica. Não tem muito efeito sobre a síntese de
NA.
·
• A metildopa dá origem a um falso transmissor
(metil-NA) que é um potente agonista α2, produzindo uma poderosa
retroalimentação inibidora pré-sináptica (também exerce ações centrais),
Utilizada como agente anti-hipertensivo.
·
• A reserpina bloqueia o acúmulo de NA nas vesículas
mediado por transportador, com conseqüente depleção das reservas de NA e
bloqueio da transmissão. Eficaz na hipertensão, embora possa causar grave
depressão.
·
• As drogas bloqueadoras de neurônios adrenérgicos, como a guanetidina e bretílio são
seletivamente concentradas nas terminações pela captação 1 e bloqueiam a
liberação de transmissor, em parte através de sua ação anestésica local.
Eficazes na hipertensão, todavia provocam efeitos colaterais graves, como
hipotensão postural, diarréia, congestão nasal, etc., de modo que são
atualmente pouco utilizadas.
·
• A 6-hidroxidopamina é seletivamente neurotóxica para
neurônios adrenérgicos, uma vez que é captada e convertida em metabólito
tóxico. Utilizadas experimentalmente para eliminar os neurônios adrenérgicos.
Não tem nenhuma aplicação clínica.
·
• As aminas simpaticomiméticas de ação indireta, como anfetamina,
efedrina, tiramina, são acumuladas pela captação 1 e deslocam a NA das
vesículas, permitindo o seu escapamento. O efeito é intensificado por inibição
da MAO, podendo resultar em grave hipertensão após a ingestão de alimentos
ricos em tiramina por pacientes tratados com inibidores da MAO.
·
• As drogas que inibem a captação1 incluem cocaína e antidepressivos
tricíclicos. Os efeitos simpáticos são intensificados por tais drogas.
? Citar exemplos de especialidades
farmacêuticas que atuam sobre as terminações nervosas adrenérgicas.
BLOQUEADORES
NEUROMUSCULARES
·
• Substâncias que bloqueiam a captação de colina: hemicolínio, trietilcolina - não
usadas clinicamente.
·
• Substâncias que bloqueiam a liberação de ACh: antibióticos aminoglicosídeos,
toxina botulínica.
·
• Drogas usadas para causar paralisia durante
a anestesia:
·
∗ bloqueadores neuromusculares não
despolarizantes:
tubocurarina, galamina, pancurônio, atracúrio. Estas atuam como antagonistas
competitivos em nAChR e diferem principalmente na duração de ação;
·
∗ bloqueadores neuromusculares despolarizantes: suxametônio, succinilcolina.
⇒ Importantes características das drogas
bloqueadoras não despolarizantes e despolarizantes:
·
∗ O bloqueio não despolarizante é
reversível por drogas anticolinesterásicas; o bloqueio por despolarização não;
·
∗ O bloqueio despolarizante produz
fasciculações iniciais e freqüentemente dor muscular pós-operatória.
·
• Principais efeitos colaterais:
·
∗ tubocurarina: causa bloqueio ganglionar, liberação
de histamina e, portanto, hipotensão, broncoconstrição.
·
∗ suxametônio: pode causar bradicardia, arritmias
cardíacas por liberação de potássio (principalmente em pacientes queimados e
traumatizados), aumento da pressão intraocular, hipertermia maligna (rara).
? Citar :
→ UFT dos bloqueadores neuromusculares
→ interações medicamentosas
→ reações adversas
→exemplos
de especialidades farmacêuticas bloqueadores neuromusculares
Casos
Clínicos
1) Amanda C., uma oftalmologista de 58
anos, apresentou dificuldades motoras. Seus movimentos tornaram-se lentos e sua
postura rígida. Ela começou a apresentar dificuldades para levantar-se de sofás
e cadeiras, ou acompanhar seus amigos em caminhadas. Ela também notou um
irritante tremor em suas mãos. Reconhecendo os sinais precoces do mal de
Parkinson, ela consultou seu médico, que prescreveu o tratamento com L-dopa.
Entretanto, o tratamento não foi bem sucedido pois ela não tolerou a náusea
persistente e vômitos ocasionais.
Ela
decidiu, então, diminuir a dose de L-dopa e combiná-lo com carbidopa. Desta
maneira, conseguiu trabalhar, apesar de sentir, às vezes, tonturas.
Gradualmente, entretanto, ela começou a apresentar movimentos anormais
involuntários (discinesia), durante o tempo em que a droga está presente, e
também uma perda da mobilidade como se o efeito do fármaco parasse
repentinamente (síndrome on/off). Bromocriptina foi então prescrita iniciando
com uma dose de 2,5 mg/dia e gradualmente aumentando até 40 mg. Isto aliviou o
problema, mas com altas doses, ela começou a ter alucinações visuais e
confusão, que desapareciam quando a dose era reduzida. Durante os próximos 2
anos, ela começou a queixar de deterioração gradual de memória, e com 65 anos
ela aposentou-se de suas atividades profissionais e públicas.
2) Uma senhora de 55 anos observou que
seus ciclos menstruais estavam mais curtos, e consultou seu médico após 4 meses
de amnorréia. Ela queixou-se de ondas de calor, distúrbios do sono e
ressecamento vaginal. Foram, então, prescrito estrógenos conjugados 0,625 mg
diariamente e medroxiprogesterona 5 mg nos dias 16 a 25 de cada mês. Este
tratamento produziu um retorno do sangramento menstrual normal ao final de cada
ciclo. Inicialmente, ela sentiu algumas náuseas, e engordou 3 kg, mas o
desconforto desapareceu após 3 ciclos de tratamento.
Quatro
anos após, a paciente notou uma pequena massa com aproximadamente 2 cm de
diâmetro no seu seio esquerdo. A investigação radiológica e uma biópsia de
aspiração revelaram um carcinoma de seio. O estrógeno e a progestina foram
suspensos, e a paciente submeteu-se a uma mastectomia e recebeu tratamento
radioativo pós-operatório. O carcinoma provou ser fortemente positivo para
estrógenos, e ela iniciou o tratamento com tamoxifeno 40 mg diariamente. Ela
permaneceu bem com este tratamento, e não houve sinais de metástases durante os
próximos 5 anos. O tamoxifeno foi retirado e ela continuou sentindo-se bem.
3) Um homem de 30 anos queixou-se de
dor epigástrica que o acometia durante a noite. Em geral, a dor não se estendia
às costas nem para os lados do corpo. Ele disse que poderia comer alimentos
gordurosos sem sentir dor, muito embora ele tenha abandonado os alimentos muito
picantes e quentes durante algum tempo. Na verdade, a dor parecia acontecer
quando ele passava mais tempo sem se alimentar, e comer fazia com que se
sentisse melhor. Ocasionalmente, ele tomava algum antiácido líquido por sua
própria conta, mas, ultimamente isso não estava resolvendo. Ele negou que
apresentasse fezes endurecidas ou vômitos com sangue.
O
exame clínico revelou um homem com bom estado físico, bem nutrido. O abdômen
não estava distendido, mas havia sensibilidade epigástrica com apalpação.
Testes laboratoriais foram solicitados. A taxa de hemoglobina estava um pouco
baixa (12,2 mg/mL) e a contagem de plaquetas, ligeiramente elevada. A
endoscopia do estômago e do duodeno mostraram gastrite nodular com uma úlcera
de 1 cm na parte superior do duodeno. Biópsia de antro foi coletada para
histologia e cultura.
O
paciente iniciou o tratamento com ranitidina (300 mg) na hora de deitar, à
noite. Ele sentiu-se melhor. Após 7 dias, os dados laboratoriais estavam
disponíveis: as biópsias gástricas foram positivas para Helicobacter pylori. Desta forma, o tratamento foi
alterado: a ranitidina foi suspensa e a terapia tríplice incluído um supressor
ácido e antibiótico foi substituído. Uma vez que o paciente era alérgico à
penicilina, amoxicilina foi substituída pela claritromicina. Com uma combinação
de omeprazol, claritromicina e metronidazol, o paciente sentiu-se bem apesar da
queixa de náusea persistente. Quando tentou beber vinho no jantar, ele vomitou.
Após 2 semanas, o tratamento foi suspenso e ele sentiu-se melhor.
Seis
meses depois, os sintomas dispépticos retornaram. A endoscopia do trato
gastrointestinal superior foi repetida, mas o estômago e o duodeno pareciam
normais. Em particular, nenhuma úlcera foi encontrada. A biópsia gástrica foi
feita e mostrou-se novamente positiva para H. pylori. O tratamento foi reinstituído com
subsalicilato de bismuto, claritromicina e tetraciclina. O tratamento cessou
após 2 semanas e os sintomas não recorreram.
4) Uma mulher com 48 anos, com menopausa
precoce, aparentava boa saúde e estava fazendo reposição hormonal, apresentou
alergia sazonal nos últimos invernos e outonos. Nestes períodos ela se auto
medicava com difenidramina, ou outros anti-histamínicos relacionados, que
proporcionava melhora dos sintomas, mas acompanhados de moderado grau de
sedação. Uma propaganda veiculada em uma revista a convenceu que os novos
anti-histamínicos poderiam causar significante melhora sem sedação ao longo do
dia. Assim, ela passou a usar terfenadina (60 mg) 3 vezes ao dia. Uma vez que
esse medicamento é vendido sem prescrição médica, ela não se importou em avisar
seu médico.
Ela
estava feliz com a sua escolha porque não se sentia sedada nem apareceram
outros fenômenos colaterais. Ao final do período alérgico, ela foi acometida de
uma infecção aguda do trato respiratório superior, para qual seu médico
prescreveu claritrimicina (250 mg) 3 vezes ao dia. Após 3 dias, tomando
terfenadina e claritromicina, ela queixou-se de fadiga, dor de cabeça,
palpitação e fraqueza nos membros inferiores. Um ECG mostrou um prolongamento
significante no intervalo QT, com disritmia ventricular (torsades de pointes).
Quando questionada, ela contou ao seu médico sobre a terfenadina, e ele trocou
por difenidramina durante a terapia com antibiótico. Ela foi avisada para não
misturar anti-histamínicos chamados não sedativos com outros medicamentos sem
antes consultar seu médico.
5) Um garoto de 6 anos com um histórico
de febre feno médica, tratada sucessivamente com vários tipos de medicamentos,
teve uma reação anafilática como resultado de uma picada de abelha. Num
pronto-socorro, foi ordenado que se administrasse adrenalina 0,3 mg, em água
estéril por via subcutânea. Entretanto, por um erro, a adrenalina foi
administrada intravenosa, por uma jovem enfermeira atendente de emergência.
Isto resultou em um perigoso aumento da pressão arterial (180/125 mmHg) e
aumento dos batimentos cardíacos. O garoto estava bastante assustado e tenso.
Ele estava com finos tremores nas mãos, a pele estava fria e pareceu estar com
dificuldade respiratória.
Foi
administrado imediatamente nitroprussiato de sódio por infusão contínua, numa
taxa de 0,5 µKg/min, assim como propranolol por infusão endovenosa lenta numa
concentração em torno de 1,0 mg/min.
Houve
cuidadosa monitorização da pressão sanguínea, da função cardíaca com ECG
acompanhada de intervenção quando necessário. Atropina foi deixada para ser
utilizada se a diminuição dos batimentos cardíacos se tornasse muito intensa e
um problema se iniciasse.
A
hipertensão e a taquicardia foram sucessivamente controladas, as condições do
garoto se tornaram estáveis em algumas horas e, então, ele estava pronto para
retornar a sua casa. O médico da família sugeriu que os pais do garoto tivessem
sempre um kit contendo adrenalina SC e orientou para que o usasse no caso do
garoto sofrer um ataque subsequente.
6)Uma mulher com 55 anos de idade,fumava
mais de 20 cigarros ao dia, até três meses antes de sentir dores no peito. A
dor era localizada atrás do esterno irradiada para o braço esquerdo. A dor
aparecia quando subia escadas e era notada quando ela caminhava ao vento frio.
A sensação melhorava após 2 ou 3 minutos de cessar o exercício. Ao exame
médico, a paciente demonstrou sobrepeso (30% acima de seu peso ideal), a
pressão estava em 180/100 mmHg (tomada após 4 minutos na posição supina) e o
coração, avaliado : o ECG demonstrou um desvio nos batimentos dos ventrículos
esquerdos, mas nenhuma evidência de doença valvular.
A
paciente foi instruída para usar nitroglicerina sublingual ao sentir a dor no
peito, ou antes de iniciar qualquer atividade que sabidamente produzisse dor.
Ela
permaneceu bem por vários meses durante o verão e outono. Mas no início do
inverno, apareceram novamente as dores no peito que ocorriam ao se exercitar.
Um fármaco bloqueador do canal de cálcio (diltiazem) foi prescrito começando
com a dose de 180 mg de Cardizem CD, o que promoveu redução significativa na
freqüência e severidade da dor ao exercício.
7) Um senhor de 64 anos foi ao
consultório médico devido à dificuldade de respiração, cansaço e aparecimento
de edema periférico. Há 20 anos apresenta uma história de Diabetes Melitus não
insulino-dependente, tratada com hipoglicemiantes orais. No passado ele teve 2
infartos do miocárdio, e desde então vem utilizando Captopril 50 mg, duas vezes
ao dia, e ocasionalmente Furosemida , quando necessário. Ao exame, foi
observada fibrilação atrial, que não havia sido vista anteriormente. Os
batimentos cardíacos eram 130 bpm na sístole e 100 na diástole. O exame clínico
revelou edema em ambas pernas e joelhos e finos estentores na base de ambos
pulmões. Ao paciente foi prescrita Digoxina na dose de 0,25 mg ao dia , e
Furosemida 40 mg duas vezes ao dia, e foi recomendado diminuir a ingestão de
sal.
Dez
dias após a consulta, o paciente queixou-se de palpitações pois estava sentindo
períodos de batimentos cardíacos irregulares várias vezes ao dia. Um
eletrocardiograma (ECG) realizado mostrou batimentos cardíacos ventriculares
prematuros com taquicardia ventricular. Ele foi encaminhado ao cardiologista de
plantão no hospital , e os exames mostraram que a creatinina sérica estava duas
vezes acima do normal.
Os
níveis de Digoxina eram 3,8 nmol/L (faixa terapêutica: 1,0 a 2,6 nmol/L); o
potássio sérico estava normal. O cardiologista retirou a Digoxina e internou o
paciente no hospital para monitorização do ECG. Após 6 dias as arritmias
ventriculares desapareceram e os níveis de Digoxina estavam em 1,8 nmol/L. O
paciente recebeu alta com 0,125 mg de Digoxina diariamente, e a velocidade dos
batimentos cardíacos passou a 80-90 bpm.
8) Um homem de 53 anos e história de
hipertensão grave por pelo 20 anos, geralmente bem controlada com medicamentos,
interrompia periodicamente o tratamento, às vezes por períodos prolongados.
Algumas semanas antes de admissão ao hospital, ele resolveu interromper os
medicamentos que incluíam lisinopril, nifedipina e atenolol. Alguns dias antes
do internamento esse homem apresentou cefaléia, e sua esposa observou um certo
grau de confusão mental. No internamento foram encontrados sinais neurológicos
multifocais. A pressão sangüínea estava em 240/135 mmHg, e o paciente
apresentava papiledema, ruídos em ambos os pulmões e inúmeros eritrócitos na
urina.
9) Um homem de 45 anos consultou o
médico, pois estava apresentando muita vontade de urinar durante a noite, muita
sede e fadiga. Nesta época, ele apresentava sobrepeso e seus hábitos eram
sedentários. Os testes laboratoriais mostraram que os níveis de glicose em
jejum estavam em 180 mg/dL (normal 70 – 110 mg/dL), mas não havia presença de
cetonas na urina, ou outro desvio metabólico. Diabetes Melitos foi o
diagnóstico, e o paciente foi orientado a seguir uma dieta com restrições de
açúcar e gorduras.
Após
2 meses com esta dieta ele apresentou um nível de glicose em jejum de 115
mg/dL, e 2 horas após o lanche seu nível foi de 188 mg/dL. Os níveis de
hemoglobina Alc estavam em 10,5% (normal < 6%). Iniciou-se então o
tratamento com Glibenclamida na dose de 5 mg antes do café da manhã e 5 mg
antes do jantar, mas os níveis de glicose ainda permaneceram elevados. A dose
foi então aumentada para 10 mg, duas vezes ao dia, quando apresentou um bom
resultado.
No
ano seguinte, durante visitas de rotina ao médico, sua pressão estava 140/190
mmHg, 150/95 mmHg, 150/100 mmHg. Seu médico iniciou terapia anti-hipertensiva
com enalapril e propranolol. Três semanas depois, o paciente foi encontrado em
casa em estado semi-consciente, como resultado de uma severa hipoglicemia,
porque havia caminhado um pouco mais durante a manhã. Após ser reanimado, ele
relatou que não sentiu qualquer sintoma de hipoglicemia.
10) Um senhor de 65 anos de idade, com
história de DPOC e DMNID, procurou seu médico com queixa de excreção urinária
entrecortada e nocturia. Ao exame físico, a próstata demonstrou aumento na
palpação. Ele foi encaminhado ao urologista e agendado para prostatectomia
transuretal.
Três
semanas antes da cirurgia, ele desenvolveu disuria e hematúria. A cultura de
urina confirmou cistite por E. coli, sensível a ampicilina e quinolonas e
resistente ao sulfametoxazol-trimetropim. A infecção foi tratada com ampicilina
oral (250 mg) 4 vezes ao dia, por 7 dias, e a recuperação ocorreu totalmente.
Três semanas após, o paciente foi internado para prostatectomia, que foi
realizada sob profilaxia antibiótica perioperativa intravenosa, com ampicilina
(1g) e gentamicina (80 mg) administradas 1 hora antes e nas 6 horas após a
cirurgia. Ele recuperou bem deste procedimento.
Uma
semana após a alta, ele foi ao urologista para retorno. Um teste de VDRL
(“Veneral Diseases Research Laboratory”) e um teste confirmatório, que havia
sido feitos como parte da rotina hospitalar, mostraram-se positivos. O paciente
não se lembrava de história de sífilis, mas havia se relacionada com
prostitutas quando serviu como soldado na Segunda Guerra. Ele não apresentava
nenhuma evidência clínica de sífilis terciária no SNC e SCV. Muito embora, um
resultado falso positivo no teste VDRL não pudesse ser descartado, ele foi
tratado com penicilina G benzatina 2.400.000U, semanalmente por 3 semanas,
devido à possibilidade de sífilis latente não tratada.
Três
anos depois, ele deu entrada à emergência com sintomas de dor retroesternal no
peito por 3 horas. Foi feito um diagnóstico de angina peitoral instável. Após
um cateterismo coronário de urgência, foi confirmada uma disfunção vascular.
Procedimento de ponte arteriolar foi feito, durante o qual ele recebeu profilaxia
antibiótica endovenosa com cefazolina 1g antes e 1 g após, de 6 em 6 horas, até
48 horas.
A
cirurgia foi bem sucedida, mas 48h após ele apresentou febre e elevação na
contagem da série branca, bem como um infiltrado pulmonar observado pelo exame
de raio X peitoral. O diagnóstico de pneumonia nosocomial foi feito, e ele foi
tratado com cefotaxima (1g) a cada 8 horas.
Tal
decisão foi baseada no conhecimento de que organelas Gram-negativas são os
patógenos usuais em pneumonias hospitalares. Uma cefalosporina de terceira
geração foi escolhida neste caso, porque o paciente apresentou elevação da
creatinina sérica para 300µmol/mL após a cirurgia, e seu médico preferiu
descartar os aminoglicosídeos devido a nefrotoxicidade. Quarenta e oito horas
após, a cultura do exudato mostrou-se positiva para Klebsiella pneumoniaeresistente à ampicilina e sensível à
cefotaxina, e uma cepa de Pseudomonas aeroginosa sensível à tobramicina e imipenem, e
resistente a cefotaxima e ceftazidima. Cefotaxima foi então alterada para
imipenem (500 mg) a cada 6h por 48horas.
Apesar
de continuar o tratamento antibacteriano, a incisão no local da remoção da veia
ficou vermelha e quente. Uma coleta foi feita do exudato purulento e mostrou
cultura positiva de staphylococcus aureus, meticilina-resistente. Vancomicina
intravenosa, 1g a cada 12h, foi adicionada ao regime antibiótico e o paciente
foi mantido no isolamento. A situação melhorou com a pneumonia resolvida, e o
paciente teve alta do hospital após mais 2 semanas de terapia.
11) Miguel F., um adolescente ativo, era o
primeiro aluno de sua sala na escola rural de Manitoba, para onde ia de
bicicleta. Com 12 anos de idade, ele começou a relatar visões e geralmente
apresentava-se mal humorado e confuso. Um diagnóstico de esquizofrenia foi
feito, e ele iniciou o tratamento com haloperidol. Ele começou a apresentar
tremor muscular, e seu médico adicionou benzatropina à sua medicação. Com esse
tratamento, ele apresentou-se sonolento, não responsivo e confuso, e foi
hospitalizado para melhor investigação.
Após
12 dias, Miguel teve uma convulsão tônico/clônica. Sob esta condição foi feito
um novo diagnóstico de epilepsia parcial complexa, e ele começou o tratamento
com carbamazepina. No início, ele reagiu com confusão e diplopia geralmente 2
horas após cada dose. Então foi alterada para uma preparação de liberação lenta
e os sintomas desapareceram. Carbamazepina previniu os ataques tônico-clônicos
posteriores, mas ele ainda experimentava experiências ocasionais de convulsões
parciais complexas, nos quais percebia alucinações auditivas e visuais
semelhantes àquelas que apresentou no início da doença. Ele foi capaz de
continuar os estudos, mas precisa fazer um cuidadosa monitorização da dose do
fármaco.
12) Uma frágil senhora de 72 anos, foi
admitida no hospital com um histórico de dor lombar com duração de 3 semanas. O
médico de sua família fez um diagnóstico de artrite degenerativa da espinha
lombar e precreveu AINEs para dor e diazepam como
relaxante
muscular e sedativo. O dor persitiu, entretanto, e o exame radiográfico revelou
uma fratura comprimindo a 4º vértebra lombar. Na admissão, a paciente media
1,62m e pesava 44,5Kg. Na seqüência foi prescrito sulfato de morfina 7,5 mg IM
6/6h. A 1º injeção produziu uma grande redução da dor, entretanto ela sentiu um
pouco nauseada e não teve apetite para a comer a refeição que lhe foi servida.
No segundo dia deste tratamento, ela sentiu muita sonolência e confusão mental.
Seu volume de urina baixou para 270ml em 24h e não teve movimento no intestino.
Sua cor se tornou acizentada e sua respiração diminuiu, se tornou superficial e
irregular.
Neste
ponto, uma injenção de Naloxona 100µg foi administrada e sua cor e respiração
voltaram quase que imediatamente, entretanto a dor também retornou. Uma hora
depois, ela se sentiu bastante sonolenta e com depressão respiratória.
Em
consideração a este quadro, foi ordenado retirar a morfina IM e foi iniciado o
PCA ( analgesia controlada pelo paciente) com morfina EV, 1-2mg/injeção e um
limite máximo permitido de 7mg em 1 hora. Como terapia suplementar doses baixas
de AINEs também foi considerado, mas foi suspenso uma vez que o PCA promoveu em
efeito calculado
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
PAGE,
C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. São Paulo: Manole, 1999.
RANG,
H.P et al., Farmacologia. 5° ed. Rio de Janeiro: Elsevier,
2004.
FARMACOLOGIA.
Disponível em : . Acesso em: 02 outubro
2002.
KATSUNG,B.G; Farmacologia Básica e Clínica. 8ª ed. São Paulo: Editora Guanabara
S.A, 2003.
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