TOXICOLOGIA - CONCEITOS BÁSICOS
DEPTO. ANÁLISES CLÍNICAS E TOXICOLÓGICAS
FACULDADE DE FARMÁCIA
UNIVERSIDADE FEDERAL
DE MINAS GERAIS
Profa.
Edna Maria Alvarez Leite
Profa.
Leiliane Coelho André Amorim
A
toxicologia se ocupa da natureza e dos mecanismos das lesões tóxicas e da
avaliação quantitativa do espectro das alterações biológicas produzidos pela
exposição aos agentes químicos.
É a ciência que tem como objeto de estudo o efeito
adverso de substâncias químicas sobre os organismos vivos, com a finalidade
principal de prevenir o aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso
seguro destas substâncias químicas.
A
toxicologia se apoia, então, em 3 elementos básicos:
1) o
agente químico (AQ) capaz de produzir um efeito;
2) o
sistema biológico (SB) com o qual o AQ irá interagir para produzir o efeito;
3) o
efeito resultante que deverá ser adverso (ou tóxico) para o SB.
2) ÁREAS DA
TOXICOLOGIA
A
toxicologia é uma ciência multidisciplinar, que abrange uma vasta área de
conhecimento, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências, pois
sem os conhecimentos interrelacionados, dificilmente poderá atingir seus
objetivos: prevenir, diagnosticar e tratar.
A
toxicologia é desenvolvida por especialistas com diferentes formações
profissionais, oferecendo cada um contribuições específicas em uma ou mais
áreas de atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o
desenvolvimento das áreas de atuação.
No
âmbito da toxicologia, distinguem-se várias áreas, de acordo com a natureza do
agente ou a maneira como este alcança o organismo. Destacam-se entre outras:
Toxicologia
ambiental:
que estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação dos contaminantes
químicos ambientais com os organismos humanos.
Toxicologia
ocupacional:
que estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação dos contaminantes do
ambiente de trabalho, com o indivíduo exposto e o impacto sobre sua saúde.
Toxicologia de
alimentos:
que estuda os efeitos adversos produzidos por agentes químicos presentes nos
alimentos, sejam estes contaminantes ou de origem natural. É a área da
toxicologia que estabelece as condições nas quais os alimentos podem ser
ingeridos sem causar danos à saúde.
Toxicologia de
medicamentos:
que estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação dos medicamentos com o
organismo decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade individual.
Toxicologia
social:
estuda os efeitos nocivos dos agentes químicos usados pelo homem em sua vida de
sociedade, seja sob o aspecto individual, social (de relação) ou legal.
3) AGENTE
TÓXICO (AT)
É qualquer substância química que interagindo com o
organismo é capaz de produzir um efeito tóxico, seja este uma alteração
funcional ou morte. A maioria das substâncias químicas, consideradas como
agentes tóxicos, são substâncias exógenas conhecidas como xenobióticos.
3.1)
Classificação dos agentes tóxicos
Os AT
podem ser classificados de diversas maneiras dependendo dos critérios
utilizados. A seguir são apresentadas classificações quanto às características
físicas e químicas, e quanto ao tipo de ação tóxica.
3.1.1) Quanto
às características físicas:
Ø Gases: são fluídos sem
forma, que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e
temperatura.
Ex.: CO, NO e NO2, O3 etc.
Ø Vapores: são as formas
gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais
Ex: vapores resultantes da volatilização de
solventes orgânicos como benzeno, tolueno, xileno etc.
Ø Partículas ou
aerodispersóides: partículas de tamanho microscópico, em estado sólido ou
líquido
Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas
3.1.2) Quanto
às características químicas:
Esta classificação se baseia na estrutura química
das substâncias que mais se destacam quanto ao interesse toxicológicos
Ex: Halogêneos; Produtos alcalinos; Hidrocarbonetos
alifáticos; Hidrocarbonetos aromáticos; Metais; outros
3.1.3) Quanto
ao tipo de ação tóxica (ou órgão onde atuam):
Nefrotóxico; Neurotóxico; Hepatotóxico; Outros
4) TOXICIDADE
É a
capacidade, inerente a um agente químico, de produzir danos aos organismos
vivos, em condições padronizadas de uso. Uma substância muito tóxica causará
dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto
que uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a
quantidade administrada for muito grande.
O
conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de
experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com
todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos
efeitos tóxicos e principalmente para avaliar riscos que podem ser extrapolados
ao homem.
Os
agentes químicos podem ser classificados, segundo HODGES & HAGGARD, em 6
classes de toxicidade, de acordo com os valores de DL50 (Tabela I ).
Esta classificação é utilizada para consultas rápidas, qualitativas, com
finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das substâncias.
A
falha desta classificação está no fato dela se basear apenas na toxicidade
intrínseca da substância que é um parâmetro extremamente variável, sendo
influenciado por uma série de fatores, relacionados principalmente ao agente
químico, organismo e à exposição.
Em
situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias,
representadas geralmente pela DL50, pois tão importante como
conhecer a toxicidade dos agentes químicos, é conhecer e saber avaliar o risco
tóxico de uma substância química.
Tabela I : Classificação Quanto ao Grau
de Toxicidade
Categoria de Toxicidade DL50 – Rata (via
Oral)
|
|
Extremamente tóxico
Altamente tóxico
Moderadamente
tóxico
Ligeiramente tóxico
Praticamente não
tóxico
Relativamente
atóxico
|
< 1mg/kg
1-50 mg/kg
50-500 mg/kg
0,5-5 g/kg
5-15 g/kg
> 15 g/kg
|
4.1) Fatores que influem na toxicidade
4.1.1) Fatores
ligados ao agente químico
Ø Propriedade físico-química
(solubilidade, grau de ionização, coeficiente de partição óleo/água, pka,
tamanho molecular, estado físico, etc.);
Ø Impurezas e contaminantes;
Ø Fatores envolvidos na
formulação (veículo, adjuvantes).
4.1.2) Fatores
relacionados com o organismo
Ø Espécie, linhagem, fatores
genéticos;
Ø Fatores imunológicos, estado
nutricional, dieta;
Ø Sexo, estado hormonal,
idade, peso corpóreo;
Ø Estado emocional, estado
patológico.
4.1.3) Fatores
relacionados com a exposição
Ø Via de introdução;
Ø Dose ou concentração;
Ø Freqüência.
4.1.4) Fatores
relacionados com o ambiente
Ø Temperatura, pressão;
Ø Radiações;
Ø Outros (luz, umidade, etc.).
5) RISCO E
SEGURANÇA
O
risco associado à uma substância química se define como a probabilidade de que
uma substância produza um efeito adverso, um dano, sob condições específicas de
uso.
Nem
sempre a substância de maior toxicidade é a de maior risco, ou seja, de maior
“perigo” para o homem. Dependendo das condições de uso, uma substância
classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos
“perigosa” do que uma pouco tóxica. Existindo um risco associado ao uso de uma
substância química, há a necessidade de estabelecer condições de segurança.
Portanto define-se como segurança, a certeza prática de que não resultará
efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância em
quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando fala-se em risco e
segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação
adversa.
Um
problema sério, no entanto, é estabelecer o que é um risco aceitável no uso de
substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio
risco-benefício, ou seja, altos riscos podem ser aceitáveis no uso das chamadas
life
saving drugs, ou seja, os fármacos essenciais à vida e não serem
aceitáveis no uso de aditivos de alimentos, por exemplo.
Na
utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem
ser considerados na determinação de um risco aceitável:
Ø Necessidade do uso da
substância;
Ø Disponibilidade e a
adequação de outras substâncias alternativas para o uso correspondente;
Ø Efeitos sobre a qualidade do
ambiente e conservação dos recursos naturais;
Ø Considerações sobre o
trabalho (no caso dela ser usada à nível ocupacional);
Ø Avaliação antecipada de seu
uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a população em geral, onde
existe por exemplo: crianças, velhos, doentes, etc.);
Ø Considerações econômicas.
6) INTOXICAÇÃO
É um
conjunto de efeitos nocivos representado pelos sinais e sintomas que revelam o
desequilíbrio orgânico produzido pela interação do agente químico com o sistema
biológico. Corresponde ao estado patológico provocado pelo agente tóxico, em
decorrência de sua interação com o organismo.
Logicamente,
o efeito tóxico só será produzido, se a interação com o receptor biológico
apropriado ocorrer em dose e tempo suficientes para quebrar a homeostasia do
organismo. Existem, então, na grande maioria das vezes, uma série de processos
envolvidos, desde o contato do agente tóxico com o organismo, até o sintoma
clínico que revela esta interação. Isto permite dividir a intoxicação em 4
fases distintas, a saber:
Fase de
Exposição:
corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. Representa a
disponibilidade química das substâncias químicas e passíveis de serem
introduzidas no organismo.
Fase
Toxicocinética: consiste no movimento do AT dentro do organismo. É formada pelos
processos de absorção, distribuição, armazenamento e eliminação
(biotransformação e excreção). Todos esses processos envolvem reações mútuas
entre o agente tóxico e o organismo, conduzindo à disponibilidade biológica.
Fase
Toxicodinâmica: corresponde à ação do AT no organismo. Atingindo o alvo, o agente
químico ou seu produto de biotransformação interage biológicamente causando
alterações morfológicas e funcionais, produzindo danos.
Fase Clínica: corresponde à manifestação
clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica. É o aparecimento de sinais e
sintomas que caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a presença do fenômeno
da intoxicação.
7) DISTINÇÃO
ENTRE EFEITOS ADVERSOS E NÃO ADVERSOS
O
efeito adverso ou “anormal” com freqüência é definido em relação à medição que
está fora da amplitude “normal”. A amplitude “normal”, por sua vez, se define
com base nos valores médios que se tem observado num grupo de indivíduos
presumivelmente sãos. No entanto é praticamente impossível, numa população
geral, definir valores “normais”, onde se inclui grupos que pode ser
especialmente sensíveis aos fatores ambientais, em especial as pessoas muito
jovens e muito idosas, as afetadas por alguma enfermidade e as expostas a
outros agentes tóxicos e tensões.
Por
isso têm-se procurado formular critérios para determinar efeitos adversos
baseados em considerações biológicas e não somente em diferenças
estatisticamente significativas em relação a uma população controle.
Sendo
assim o efeito não adverso é aquele que não reduz a capacidade funcional nem a
capacidade para compensar tensões adicionais. São reversíveis logo após cessar
a exposição, sem diminuição detectável da capacidade do organismo para manter a
homeostase, e não realçam a suscetibilidade aos efeitos de outras influências
ambientais.
Por
outro lado, se pode deduzir que os efeitos adversos são alterações biológicas
que:
Ø Ocorrem com uma exposição
intermitente ou continuada e que dão lugar à diminuição da capacidade funcional
( determinada por parâmetros anatômicos, fisiológicos e bioquímicos ou de
comportamento) ou à uma diminuição da capacidade para compensar tensões
adicionais;
Ø São reversíveis durante a
exposição ou logo cessada esta, quando tais alterações causam diminuições
detectáveis da capacidade do organismo para manter a homeostase; e
Ø Realçam a suscetibilidade do
organismo aos fatores nocivos de outras influências ambientais.
8) EFEITOS
TÓXICOS
São os
efeitos adversos causados por substâncias químicas. Assim, todo o efeito tóxico
é indesejável e nocivo. Mas nem todos efeitos indesejáveis são tóxicos.
8.1)
Classificação dos efeitos tóxicos
8.1.1) Efeito
idiossincrático
As
reações idiossincráticas correspondem às respostas quantitativamente anormais a
certos agentes tóxicos, provocados por alterações genéticas. O indivíduo pode
ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma
resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade
anormal aos nitritos e outros agentes
metemoglobinizantes, devido a deficiência, de origem genética, na
NADH-metemoglobina redutase.
8.1.2) Efeito
alérgico
Reações
alérgicas ou alergia química são
reações adversas que ocorrem somente após uma prévia sensibilização do
organismo ao AT, ou a um produto quimicamente semelhante.
Na
primeira exposição, a substância age como um hapteno promovendo a formação dos
anticorpos, que em 2 ou 3 semanas estão em concentrações suficientes para
produzir reações alérgicas em exposições subsequentes.
Alguns
autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos, já que
elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são dose
dependente). Entretanto, como a alergia química é um efeito indesejável e adverso
ao organismo, pode ser reconhecido como efeito tóxico.
8.1.3) Efeito
imediato, crônico e retardado
Ø Efeitos Imediatos ou agudos são aqueles que aparecem imediatamente após uma
exposição aguda, ou seja, exposição única ou que ocorre, no máximo, em 24
horas. Em geral são efeitos intensamente graves.
Ø Efeitos crônicos são aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja, exposição a
pequenas doses, durante vários meses ou anos. O efeito crônico pode advir de
dois mecanismos:
(a) Somatória
ou Acúmulo do Agente Tóxico no Organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de
absorção, assim ao longo da exposição o AT vai sendo somado no organismo, até
alcançar um nível tóxico.
(b) Somatória
de Efeitos:
ocorre quando o dano causado é irreversível e, portanto, vai sendo aumentado a
cada exposição, até atingir um nível detectável; ou, então, quando o dano é
reversível, mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o
organismo se recupere totalmente.
Ø Efeitos retardados são aqueles que só ocorrem após um período de latência, mesmo quando
já não mais existe a exposição. Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma
latência a 20-30 anos.
8.1.4) Efeitos
reversíveis e irreversíveis
A
manifestação de um ou outro efeito vai depender, principalmente, da capacidade
do tecido lesado em se recuperar. Assim, lesões hepáticas são geralmente
reversíveis, já que este tecido tem grande capacidade de regeneração, enquanto
as lesões no sistema nervoso central (SNC) são geralmente irreversíveis, uma
vez que as células nervosas são pouco renovadas.
8.1.5) Efeitos
locais e sistêmicos
O efeito local refere-se àquele que ocorre no local
do primeiro contato entre o AT e o organismo. Já o sistêmico exige uma absorção
e distribuição da substância, de modo a atingir o sítio de ação, onde se
encontra o receptor biológico. Existem substâncias que apresentam os dois tipos
de efeitos. (ex.: Benzeno, chumbo tetraetila, etc.).
8.1.6) Efeitos
resultantes da interação de agentes químicos
O
termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as vezes em que
uma substância altera o efeito de outra. A interação pode ocorrer durante a
fase de exposição, toxicocinética ou toxicodinâmica. Como conseqüência destas
interações podem resultar diferentes tipos de efeitos:
Ø Adição: É aquele produzido quando o efeito final de 2 ou mais agentes é
quantitativamente é igual à soma dos efeitos produzidos individualmente.
Ex.: Chumbo e arsênio atuando a nível da biossíntese
do heme (aumento da excreção urinária da coproporfirina).
Ø Sinergismo: Ocorre quando o efeito de 2 ou mais agentes químicos combinados, é
maior do que a soma dos efeitos individuais.
Ex.: A hepatotoxicidade, resultante da interação
entre tetracloreto de carbono e álcool é muito maior do que aquela produzida
pela soma das duas ações em separado, uma vez que o etanol inibi a
biotransformação do solvente clorado.
Ø Potenciação: Ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado por atuar
simultaneamente, com um agente “não tóxico”
Ex.: O isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta
excessivamente a hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.
Ø Antagonismo: Ocorre quando dois agentes químicos interferem um com a ação do outro,
diminuindo o efeito final. É, geralmente, um efeito desejável em toxicologia,
já que o dano resultante (se houver) é menor que aquele causado pelas
substâncias separadamente. Existem vários tipos de antagonismo:
Ø
(a) Antagonismo químico: (também chamado neutralização) ocorre quando o
antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. Este tipo de
antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das intoxicações. Ex.:
Agentes quelantes como o EDTA, BAL e penicilamina, que seqüestram metais (As,
Hg, Pb, etc.) Diminuindo suas ações tóxicas.
(b) Antagonismo funcional: ocorre quando dois agentes produzem efeitos
contrários em um mesmo sistema biológico atuando em receptores diferentes. Ex.:
Barbitúricos que diminuem a pressão sangüínea,
interagindo com a norepinefrina, que produz hipertensão.
(c)Antagonismo não-competitivo, metabólico ou farmacocinético: é quando um fármaco altera
a cinética do outro no organismo, de modo que menos AT alcance o sítio de ação
ou permaneça menos tempo agindo. Ex.: Bicarbonato de sódio que aumenta a
secreção urinária dos barbitúricos; fenobarbital que aumenta a biotransformação
do tolueno, diminuindo sua ação tóxica.
(d)Antagonismo competitivo, não-metabólico ou farmacodinâmico: ocorre quando os dois
fármacos atuam sobre o mesmo receptor biológico, um antagonizando o efeito do
outro. São os chamados bloqueadores e este conceito é usado, com vantagens, no
tratamento clínico das intoxicações. Ex.: Naloxone, no tratamento da
intoxicação com opiáceos. Atropina no tratamento da intoxicação por
organofosforado ou carbamato.
Bibliografia
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