PROPIONIBACTERIUM ACNES
Ajay
Bhatia, Ph.D., Jean-Francoise Maisonneuve, Ph.D., e David H. Persing, MD, Ph.D. Corixa
Corporation, Seattle, WA
De
acordo com Ajay Bhatia, Ph.D., Jean-Francoise Maisonneuve, Ph.D., e David H. Persing, MD, Ph.D, a Propionibacterium
acnes é uma bactéria comensal da pele humana gram-positiva que prefere
condições de crescimento anaeróbico e está envolvida na patogénese da acne
(Kligman e Kirschbaum, 1963).
Acne
é uma das doenças de pele mais comuns, afetando mais de 45 milhões de
indivíduos nos Estados Unidos.
Estima-se
que cerca de 20 por cento de todas as consultas a dermatologistas estão
relacionados com o tratamento da acne.
Acne
muitas vezes surge durante alterações nos níveis hormonais em pré-adolescentes;
no entanto, também é muito comum como uma condição de início na idade adulta,
frequentemente associada com a oscilação hormonal durante o ciclo menstrual e a
gravidez.
Por
ser uma doença que não ameaça a vida a acne
pode persistir durante anos e é conhecida por ter sérios efeitos psicossociais,
tais como diminuição da auto-estima, depressão, frustração e isolamento social.
Além
disso a patologia dermatológica, produzida pelo P. acnes também é suspeita de
ser discretamente envolvidas em infecções pós-operatórias, próteses falha, e
mais recentemente, na inflamação das raízes nervosas lombares que conduzem à
dor ciática.
P.
acnes, previamente conhecido pelo nome de Corynebacterium parvum, tem sido
extensivamente estudada por imunologistas para a sua capacidade de estimular o
sistema retículo-endotelial (Adlam e Scott, 1973).
Não
há muito tempo, uma citocina importante, a interleucina (IL) -18 foi clonada a
partir do fígado de ratinhos preparados com P. acnes, seguido por desafio com
LPS (Okamura et al., 1995).
No
início dos anos oitenta, certas bactérias, incluindo a BCG e P. acnes, foram
usados para estimular a resposta imune inata contra o cancro em ratinhos e
células humanas (Cantrell e trigo, 1979; Davies, 1982).
Uma
das grandes ironias deste organismo é que é um poderoso estimulante imune não
específica que reside naturalmente na pele; o seu papel como um
imunoestimulante nos seres humanos é apreciada quando casos de acne grave
desenvolvem também artrite com adjuvante.
Alguns
pesquisadores têm ido tão longe a ponto de sugerir que a acne severa, em
virtude dos efeitos imunoestimulantes não específicos de P. acnes, pode ter
desempenhado um papel na proteção natural contra doenças potencialmente fatais,
como a malária ea peste. Em contraste, a resposta imune adquirida a P. acnes
tem recebido pouca atenção em seres humanos.
Patogênese
da acne
Acne
inflamatória crônica não pode ser definida como uma doença infecciosa, uma vez
que as bactérias são normalmente presente na pele de uma grande maioria dos
indivíduos, independentemente da presença de lesões de acne.
P.
acnes, aparentemente, apenas desencadeia a doença quando encontra terreno
favorável dermatophysiological; P. acnes colonização da pele é, portanto,
necessário, mas não suficiente para o estabelecimento da patologia.
As
quatro principais características fisiopatológicas reconhecidos de acne incluem
andrógeno estimulada seborréia, hyperkeratinization e obstrução do epitélio
folicular, proliferação de P. acnes e, em seguida inflamação.
Comedogênese,
a transformação do folículo pilo-sebácea para o acne lesão primária, o comedão,
é o produto de queratinização folicular anormal relacionada com a secreção
excessiva de sebo.
Durante
este processo, P. acnes, muitas vezes fica preso em camadas de corneócitos e
sebo e rapidamente coloniza o kernel comedonal, resultando em um microcomedone,
uma estrutura invisível a olho nu (Plewig e Kligman, 2000).
A
microcomedone pode desenvolver em estruturas maiores, chamados de comedões.
Comedões pode ser uma estrutura fechada (Whitehead) que aparece como um inchaço
de cor na pele ou uma estrutura aberta (cravo).
Ao
contrário dos comedões abertos, fechado comedões não pode evacuar o
conglomerado rosca aparência de detritos celulares, sebo, P. acnes e seus
produtos a superfície da pele, e isto torna mais propensos à inflamação e à
ruptura.
Em
acne inflamatório, comedões ruptura folicular e o material torna-se dispersa na
derme, em vez de na superfície da pele. Dependendo da extensão do dano à parede
do comedão, vários tipos de lesões inflamatórias são produzidos e estes são
classificados como pápulas, pústulas, nódulos ou. Nódulos são os tipos mais
graves de lesões de acne e cicatrizes podem estar associadas com qualquer tipo
de acne inflamatória grave.
Uma
ruptura no revestimento do comedão foi inicialmente atribuída aos ácidos gordos
livres gerados por P. acnes-mediadas hidrólise dos triglicéridos, mas por
várias razões, pensa-se agora que as substâncias produzidas por P. acnes estão
directamente envolvidas na ruptura do epitélio comedão forro (Holland et al.,
1981).
As
bactérias segregar muitos polipéptidos, entre os quais várias enzimas
extracelulares como as proteases, neuraminidases, hialuronidases, e outros que
possam ser envolvidas na permeabilização epitélio e infiltração inflamatória
(Noble, 1984). P. acnes também é conhecido por produzir factores quimiotáticos
(Puhvel e Sakamoto, 1977), citocina pró-inflamatória que induzem-factores
(vogais et al., 1995), e para activar a cascata do complemento tanto diretos e
indiretos (Webster et al., 1978) .
O
infiltrado de uma lesão inflamada precoce consiste em polimorfonucleares que
certamente contribuem para a quebra do revestimento, mas, eventualmente, como o
tempo passa e infecção se torna crônica, essas células atrair e são
substituídas por células mononucleares, predominantemente células T do fenótipo
CD4 ( Norris e Cunliffe, 1988;. Layton et ai, 1994).
À medida que a inflamação
se propaga para o revestimento de folículos sebáceos adjacentes, pode iniciar
uma reacção em cadeia que resulta em múltiplas lesões ligados entre si e
chamado um seio. Estudos realizados por Hoffler et al. (1985) revelaram as
diferenças na produção de enzimas por diferentes isolados de Propionibacterium
acne lesões contra bactérias isoladas a partir de controlos saudáveis. Estes
estudos são importantes para a diferenciação de antigénios bacterianos que
levam controlos saudáveis para gerar uma resposta imunitária protectora, e
aqueles que podem estar envolvidos na patogênese.
Anticorpo
contra P. acnes determinantes antigênicos são encontrados no sangue de a
maioria dos adultos, independentemente de terem ou não teve acne (Ingham et
al., 1987); quantidades podem variar entre as duas populações, e,
possivelmente, a natureza dos determinantes os anticorpos reconhecem (Holland
et al., 1993).
Investigações recentes de nosso grupo sugerem que o
reconhecimento diferencial pode envolver moléculas de superfície com funções
fisiológicas. P. acnes de IgG e IgA específicas também são encontradas ao nível
do infudibulum folicular (Knop et al., 1983); estes anticorpos podem ser de
grande importância na limitação ou prevenção da P. acnes proliferação, e talvez
mais importante, na prevenção de destruição forro comedonal por P. acnes
derivado factores solúveis.
Os nossos dados preliminares sugerem que uma
resposta de células T específica robustos P. acnes também é comum em doadores
adultos, mas a sua especificidade ao nível antigénio está actualmente sob
investigação.
Nós gostamos de pensar que não existe possivelmente uma imunidade
protetora específica do P. acnes contra a acne. Esta hipótese é corroborada
pelo fato de que algumas pessoas nunca ter acne, bem como pela observação de
que a acne é principalmente uma doença de jovens, (embora existam numerosas
excepções), e que mesmo em países onde as pessoas são incapazes de pagar
sofisticado medicamentos, doença crônica dos adolescentes eventualmente resolve
com a idade.
Finalmente, tem havido ensaios humanos bem sucedidos de vacinação
terapêutica contra P. acnes, e, embora a taxa de sucesso não foi elevada,
alguns indivíduos refractários para abordagens convencionais tiveram remissão
(Goldman et ai, 1979;.. Vymola et ai, 1970) .
Papel
do P. acnes na inflamação crônica e sistêmica Infecções
A
condição inflamatória crônica do folículo pilossebáceo causada por P. acnes é
geralmente considerada não-patogênica. No entanto, há um crescente corpo de
evidências que apontam para a bactéria como sendo de baixa virulência de
patógenos em vários tipos de infecções pós-operatórias e outras condições
crônicas. P. acnes têm sido associados com a endocardite de prótese (Schulman e
Lazar, 1992) e válvulas aórticas nativas (Mohsen et al., 2001), infecções
córneas (Underdahl et al., 2000) e endoftalmite pós-operatória (Clark et al.,
1999 ). Além disso, tem sido reconhecida como uma fonte de infecção em
infecções focais intracranianas (Chu et al., 2001) e várias infecções de
derivação do líquido cefalorraquidiano (Thompson e Albright, 1998).
Um
estudo recente no Japão (Ishige et al., 1999) demonstrou que a P. acnes ADN
pode ser detectada em gânglios linfáticos de indivíduos japoneses com
sarcoidose. A sarcoidose é uma doença granulomatosa que resulta na inflamação
dos gânglios linfáticos, pulmões, olhos, fígado e outros tecidos. P. acnes
também têm sido implicadas na dor ciática, uma condição inflamatória crônica da
parte inferior das costas. Stirling et al. (2001) isolaram P. acnes de material
de disco intervertebral de pacientes com dor ciática severa e que a hipótese de
que os baixos organismos virulentos, tais como P. acnes pode ganhar acesso ao
disco vertebral feridos e iniciam a inflamação crónica. No entanto, até que os
dados de confirmação estiver disponível, o papel proposto para P. acnes na
sarcoidose e ciática deve ser considerado intrigante, mas preliminar.
Parece
também ser significativo que a P. acnes foram isolados de várias infecções
ortopédicas, próteses de silicone, e infecções de próteses articulares (Yu et
ai, 1997;. Tunney et al., 1999). As próteses infectadas foram mostrados para
conter biofilmes bacterianas de P. acnes e / ou Staphylococcus epidermidis. A
adesão de P. acnes para a superfície das próteses tem sido postulada como sendo
um resultado da ligação de proteínas de superfície celular propionibacterial ou
moléculas de adesão para acolher proteínas do plasma ou de tecido conjuntivo,
tais como fibronectina (Yu et al., 1997). A evidência para esta hipótese vem
dos estudos de Herrmann et al. (1988), que mostram que a f ibronectina, o fibrinogênio,
e laminina são mediadores da adesão dos estafilococos isolados de superfícies
de polímero no dispositivo infecção intravenosa.
Corixa
Programa da Vacina contra Acne
A
gama de tratamentos da acne variam de antibióticos tópicos e sistêmicos para
isotretinoins orais e tópicos, produtos químicos como peróxido de benzoíla,
contraceptivos orais e corticosteróides. Os antibióticos têm sido usado por
décadas como um dos tratamentos mais comuns para a acne. Os antibióticos, tanto
tópicos e sistêmicos, tomar um tempo relativamente longo para reduzir o número
de P. acnes bactérias na pele e não abordam outros fatores causadores da acne.
Mais recentemente, derivados da vitamina A chamados retinóides têm sido
utilizados de forma eficaz para o tratamento da acne uma vez que esses
medicamentos ajudam a desobstruir os poros, reduzir a produção de sebo e ajudar
a normalizar a pele derramamento e crescimento. No entanto, isotretinoins orais
também são conhecidos por causar efeitos colaterais graves, incluindo níveis
elevados de triglicéridos séricos, pancreatite aguda, hepatotoxicidade,
depressão clínica, e defeitos de nascimento em mulheres grávidas.
Para
ajudar a identificar os componentes da P. acnes envolvidos na patogénese ou uma
resposta imunitária protetora e desenvolver uma vacina terapêutica para a
acne, que recentemente sequenciado o genoma de P. acnes. O genoma é de
aproximadamente 2,6 Mb e organizados em 100 contigs. Ela partilha similaridade
com os genomas de outras bactérias, incluindo Streptomyces coelicor,
Mycobacterium tuberculosis, e outros cocos Gram-positivos. Numerosos factores
homólogos de virulência de outros agentes patogênicos gram-positivas foram
encontradas no genoma de P. acnes, incluindo homólogos de alvos de vacinas
conhecidos.
A
sequenciação do genoma inteiro de patógenos microbianos tem sido utilizado com
sucesso para prever candidatos a vacinas em Streptococcus pneumoniae e
Haemophilus influenzae (Adamou et ai, 2001;.. Wizemann et ai, 2001;.
Chakravarti et al, 2000). Estamos usando uma abordagem multifacetada que
combina estratégias de descoberta de antígeno tradicionais imunológicas e
bioquímicas, juntamente com uma abordagem genômica para identificar os
antígenos para uso como alvos de vacinas.
Esta abordagem inclui a expressão
sorológico clonagem, proteômica, e CD4 de células T clonagem de expressão.
Estamos melhorando ainda mais os métodos de descoberta de antigênio usando
abordagens in silico para prever metas para vacinas baseadas em anticorpos e
agentes antimicrobianos.
Os produtos destas diversas estratégias de pesquisa de
antigénios proporcionam candidatos atraentes, ou seja, um polipéptido que é
detectado por soro de indivíduos adultos que nunca sofreram acne, e previsto
para ser extracelular e envolvido em P. acnes metabolismo, ou uma enzima
extracelular imunogênicos potencialmente envolvidos na destruição epitelial.
Tais antigênios podem provar ser valiosos candidatos a vacinas para outras
doenças crónicas associadas com P. acnes bem.
Conhecendo
a função fisiológica dos nossos objetivos nos permite adaptar ensaios in-vitro
e in-vivo para avaliar o potencial de componentes imunológicos específicos para
limitar ou suprimir os eventos que levam à acne inflamatória. Uma vez que os
antigénios de escolha serão entregues sob um formato de proteína recombinante,
que irá requerer um adjuvante forte que induz uma resposta imunitária adequada
no local correto.
ados recentes indicam que os adjuvantes de propriedade da
Corixa, MPL® e AGPs (fosfatos aminoalquilo glucosaminida), induzem forte
imunidade da mucosa e sistêmica quando administrados por via mucosa. Os
adjuvantes tais como estas seriam úteis para escorvar um sistema imune local
contra P. acnes no nível pilossebácea.
Por
fim, as moléculas descobertas por métodos imunológicos podem ser utilizados em
ensaios de imunodiagnóstico. Por exemplo, poderíamos ser capazes de desenvolver
marcadores sorológicos de prever no início de adolescência a probabilidade de
futuros alargamentos da acne. Além disso, uma vez que muitos dos estudos sobre
o envolvimento de P. acnes fora da pele até agora têm contado com técnicas
baseadas em cultura e moleculares que são passíveis de resultados
falso-positivos, futuros estudos de associações de doenças de P. acnes pode ser
facilitada pela disponibilidade de um imunoensaio específico compreendendo
proteínas recombinantes de P. acnes.
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