quarta-feira, 6 de janeiro de 2016

PROPIONIBACTERIUM ACNES

PROPIONIBACTERIUM ACNES

Ajay Bhatia, Ph.D., Jean-Francoise Maisonneuve, Ph.D., e David H. Persing, MD, Ph.D. Corixa Corporation, Seattle, WA

De acordo com Ajay Bhatia, Ph.D., Jean-Francoise Maisonneuve, Ph.D., e David H. Persing, MD, Ph.D, a Propionibacterium acnes é uma bactéria comensal da pele humana gram-positiva que prefere condições de crescimento anaeróbico e está envolvida na patogénese da acne (Kligman e Kirschbaum, 1963).

Acne é uma das doenças de pele mais comuns, afetando mais de 45 milhões de indivíduos nos Estados Unidos.

Estima-se que cerca de 20 por cento de todas as consultas a dermatologistas estão relacionados com o tratamento da acne.

Acne muitas vezes surge durante alterações nos níveis hormonais em pré-adolescentes; no entanto, também é muito comum como uma condição de início na idade adulta, frequentemente associada com a oscilação hormonal durante o ciclo menstrual e a gravidez.

Por ser uma doença que não ameaça a vida  a acne pode persistir durante anos e é conhecida por ter sérios efeitos psicossociais, tais como diminuição da auto-estima, depressão, frustração e isolamento social.

Além disso a patologia dermatológica, produzida pelo P. acnes também é suspeita de ser discretamente envolvidas em infecções pós-operatórias, próteses falha, e mais recentemente, na inflamação das raízes nervosas lombares que conduzem à dor ciática.

P. acnes, previamente conhecido pelo nome de Corynebacterium parvum, tem sido extensivamente estudada por imunologistas para a sua capacidade de estimular o sistema retículo-endotelial (Adlam e Scott, 1973).

Não há muito tempo, uma citocina importante, a interleucina (IL) -18 foi clonada a partir do fígado de ratinhos preparados com P. acnes, seguido por desafio com LPS (Okamura et al., 1995).

No início dos anos oitenta, certas bactérias, incluindo a BCG e P. acnes, foram usados ​​para estimular a resposta imune inata contra o cancro em ratinhos e células humanas (Cantrell e trigo, 1979; Davies, 1982).

Uma das grandes ironias deste organismo é que é um poderoso estimulante imune não específica que reside naturalmente na pele; o seu papel como um imunoestimulante nos seres humanos é apreciada quando casos de acne grave desenvolvem também artrite com adjuvante.

Alguns pesquisadores têm ido tão longe a ponto de sugerir que a acne severa, em virtude dos efeitos imunoestimulantes não específicos de P. acnes, pode ter desempenhado um papel na proteção natural contra doenças potencialmente fatais, como a malária ea peste. Em contraste, a resposta imune adquirida a P. acnes tem recebido pouca atenção em seres humanos.

Patogênese da acne

Acne inflamatória crônica não pode ser definida como uma doença infecciosa, uma vez que as bactérias são normalmente presente na pele de uma grande maioria dos indivíduos, independentemente da presença de lesões de acne.

P. acnes, aparentemente, apenas desencadeia a doença quando encontra terreno favorável dermatophysiological; P. acnes colonização da pele é, portanto, necessário, mas não suficiente para o estabelecimento da patologia.

As quatro principais características fisiopatológicas reconhecidos de acne incluem andrógeno estimulada seborréia, hyperkeratinization e obstrução do epitélio folicular, proliferação de P. acnes e, em seguida inflamação.

Comedogênese, a transformação do folículo pilo-sebácea para o acne lesão primária, o comedão, é o produto de queratinização folicular anormal relacionada com a secreção excessiva de sebo.

Durante este processo, P. acnes, muitas vezes fica preso em camadas de corneócitos e sebo e rapidamente coloniza o kernel comedonal, resultando em um microcomedone, uma estrutura invisível a olho nu (Plewig e Kligman, 2000).

A microcomedone pode desenvolver em estruturas maiores, chamados de comedões. Comedões pode ser uma estrutura fechada (Whitehead) que aparece como um inchaço de cor na pele ou uma estrutura aberta (cravo).

Ao contrário dos comedões abertos, fechado comedões não pode evacuar o conglomerado rosca aparência de detritos celulares, sebo, P. acnes e seus produtos a superfície da pele, e isto torna mais propensos à inflamação e à ruptura.

Em acne inflamatório, comedões ruptura folicular e o material torna-se dispersa na derme, em vez de na superfície da pele. Dependendo da extensão do dano à parede do comedão, vários tipos de lesões inflamatórias são produzidos e estes são classificados como pápulas, pústulas, nódulos ou. Nódulos são os tipos mais graves de lesões de acne e cicatrizes podem estar associadas com qualquer tipo de acne inflamatória grave.

Uma ruptura no revestimento do comedão foi inicialmente atribuída aos ácidos gordos livres gerados por P. acnes-mediadas hidrólise dos triglicéridos, mas por várias razões, pensa-se agora que as substâncias produzidas por P. acnes estão directamente envolvidas na ruptura do epitélio comedão forro (Holland et al., 1981).

As bactérias segregar muitos polipéptidos, entre os quais várias enzimas extracelulares como as proteases, neuraminidases, hialuronidases, e outros que possam ser envolvidas na permeabilização epitélio e infiltração inflamatória (Noble, 1984). P. acnes também é conhecido por produzir factores quimiotáticos (Puhvel e Sakamoto, 1977), citocina pró-inflamatória que induzem-factores (vogais et al., 1995), e para activar a cascata do complemento tanto diretos e indiretos (Webster et al., 1978) .

O infiltrado de uma lesão inflamada precoce consiste em polimorfonucleares que certamente contribuem para a quebra do revestimento, mas, eventualmente, como o tempo passa e infecção se torna crônica, essas células atrair e são substituídas por células mononucleares, predominantemente células T do fenótipo CD4 ( Norris e Cunliffe, 1988;. Layton et ai, 1994). 

À medida que a inflamação se propaga para o revestimento de folículos sebáceos adjacentes, pode iniciar uma reacção em cadeia que resulta em múltiplas lesões ligados entre si e chamado um seio. Estudos realizados por Hoffler et al. (1985) revelaram as diferenças na produção de enzimas por diferentes isolados de Propionibacterium acne lesões contra bactérias isoladas a partir de controlos saudáveis. Estes estudos são importantes para a diferenciação de antigénios bacterianos que levam controlos saudáveis ​​para gerar uma resposta imunitária protectora, e aqueles que podem estar envolvidos na patogênese.

Anticorpo contra P. acnes determinantes antigênicos são encontrados no sangue de a maioria dos adultos, independentemente de terem ou não teve acne (Ingham et al., 1987); quantidades podem variar entre as duas populações, e, possivelmente, a natureza dos determinantes os anticorpos reconhecem (Holland et al., 1993).

 Investigações recentes de nosso grupo sugerem que o reconhecimento diferencial pode envolver moléculas de superfície com funções fisiológicas. P. acnes de IgG e IgA específicas também são encontradas ao nível do infudibulum folicular (Knop et al., 1983); estes anticorpos podem ser de grande importância na limitação ou prevenção da P. acnes proliferação, e talvez mais importante, na prevenção de destruição forro comedonal por P. acnes derivado factores solúveis. 

Os nossos dados preliminares sugerem que uma resposta de células T específica robustos P. acnes também é comum em doadores adultos, mas a sua especificidade ao nível antigénio está actualmente sob investigação. 

Nós gostamos de pensar que não existe possivelmente uma imunidade protetora específica do P. acnes contra a acne. Esta hipótese é corroborada pelo fato de que algumas pessoas nunca ter acne, bem como pela observação de que a acne é principalmente uma doença de jovens, (embora existam numerosas excepções), e que mesmo em países onde as pessoas são incapazes de pagar sofisticado medicamentos, doença crônica dos adolescentes eventualmente resolve com a idade. 

Finalmente, tem havido ensaios humanos bem sucedidos de vacinação terapêutica contra P. acnes, e, embora a taxa de sucesso não foi elevada, alguns indivíduos refractários para abordagens convencionais tiveram remissão (Goldman et ai, 1979;.. Vymola et ai, 1970) .


Papel do P. acnes na inflamação crônica e sistêmica Infecções

A condição inflamatória crônica do folículo pilossebáceo causada por P. acnes é geralmente considerada não-patogênica. No entanto, há um crescente corpo de evidências que apontam para a bactéria como sendo de baixa virulência de patógenos em vários tipos de infecções pós-operatórias e outras condições crônicas. P. acnes têm sido associados com a endocardite de prótese (Schulman e Lazar, 1992) e válvulas aórticas nativas (Mohsen et al., 2001), infecções córneas (Underdahl et al., 2000) e endoftalmite pós-operatória (Clark et al., 1999 ). Além disso, tem sido reconhecida como uma fonte de infecção em infecções focais intracranianas (Chu et al., 2001) e várias infecções de derivação do líquido cefalorraquidiano (Thompson e Albright, 1998).

Um estudo recente no Japão (Ishige et al., 1999) demonstrou que a P. acnes ADN pode ser detectada em gânglios linfáticos de indivíduos japoneses com sarcoidose. A sarcoidose é uma doença granulomatosa que resulta na inflamação dos gânglios linfáticos, pulmões, olhos, fígado e outros tecidos. P. acnes também têm sido implicadas na dor ciática, uma condição inflamatória crônica da parte inferior das costas. Stirling et al. (2001) isolaram P. acnes de material de disco intervertebral de pacientes com dor ciática severa e que a hipótese de que os baixos organismos virulentos, tais como P. acnes pode ganhar acesso ao disco vertebral feridos e iniciam a inflamação crónica. No entanto, até que os dados de confirmação estiver disponível, o papel proposto para P. acnes na sarcoidose e ciática deve ser considerado intrigante, mas preliminar.

Parece também ser significativo que a P. acnes foram isolados de várias infecções ortopédicas, próteses de silicone, e infecções de próteses articulares (Yu et ai, 1997;. Tunney et al., 1999). As próteses infectadas foram mostrados para conter biofilmes bacterianas de P. acnes e / ou Staphylococcus epidermidis. A adesão de P. acnes para a superfície das próteses tem sido postulada como sendo um resultado da ligação de proteínas de superfície celular propionibacterial ou moléculas de adesão para acolher proteínas do plasma ou de tecido conjuntivo, tais como fibronectina (Yu et al., 1997). A evidência para esta hipótese vem dos estudos de Herrmann et al. (1988), que mostram que a f ibronectina, o fibrinogênio, e laminina são mediadores da adesão dos estafilococos isolados de superfícies de polímero no dispositivo infecção intravenosa.

Corixa Programa da Vacina contra Acne

A gama de tratamentos da acne variam de antibióticos tópicos e sistêmicos para isotretinoins orais e tópicos, produtos químicos como peróxido de benzoíla, contraceptivos orais e corticosteróides. Os antibióticos têm sido usado por décadas como um dos tratamentos mais comuns para a acne. Os antibióticos, tanto tópicos e sistêmicos, tomar um tempo relativamente longo para reduzir o número de P. acnes bactérias na pele e não abordam outros fatores causadores da acne. Mais recentemente, derivados da vitamina A chamados retinóides têm sido utilizados de forma eficaz para o tratamento da acne uma vez que esses medicamentos ajudam a desobstruir os poros, reduzir a produção de sebo e ajudar a normalizar a pele derramamento e crescimento. No entanto, isotretinoins orais também são conhecidos por causar efeitos colaterais graves, incluindo níveis elevados de triglicéridos séricos, pancreatite aguda, hepatotoxicidade, depressão clínica, e defeitos de nascimento em mulheres grávidas.

Para ajudar a identificar os componentes da P. acnes envolvidos na patogénese ou uma resposta imunitária protetora e desenvolver uma vacina terapêutica para a acne, que recentemente sequenciado o genoma de P. acnes. O genoma é de aproximadamente 2,6 Mb e organizados em 100 contigs. Ela partilha similaridade com os genomas de outras bactérias, incluindo Streptomyces coelicor, Mycobacterium tuberculosis, e outros cocos Gram-positivos. Numerosos factores homólogos de virulência de outros agentes patogênicos gram-positivas foram encontradas no genoma de P. acnes, incluindo homólogos de alvos de vacinas conhecidos.

A sequenciação do genoma inteiro de patógenos microbianos tem sido utilizado com sucesso para prever candidatos a vacinas em Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae (Adamou et ai, 2001;.. Wizemann et ai, 2001;. Chakravarti et al, 2000). Estamos usando uma abordagem multifacetada que combina estratégias de descoberta de antígeno tradicionais imunológicas e bioquímicas, juntamente com uma abordagem genômica para identificar os antígenos para uso como alvos de vacinas. 

Esta abordagem inclui a expressão sorológico clonagem, proteômica, e CD4 de células T clonagem de expressão. Estamos melhorando ainda mais os métodos de descoberta de antigênio usando abordagens in silico para prever metas para vacinas baseadas em anticorpos e agentes antimicrobianos. 

Os produtos destas diversas estratégias de pesquisa de antigénios proporcionam candidatos atraentes, ou seja, um polipéptido que é detectado por soro de indivíduos adultos que nunca sofreram acne, e previsto para ser extracelular e envolvido em P. acnes metabolismo, ou uma enzima extracelular imunogênicos potencialmente envolvidos na destruição epitelial. Tais antigênios podem provar ser valiosos candidatos a vacinas para outras doenças crónicas associadas com P. acnes bem.

Conhecendo a função fisiológica dos nossos objetivos nos permite adaptar ensaios in-vitro e in-vivo para avaliar o potencial de componentes imunológicos específicos para limitar ou suprimir os eventos que levam à acne inflamatória. Uma vez que os antigénios de escolha serão entregues sob um formato de proteína recombinante, que irá requerer um adjuvante forte que induz uma resposta imunitária adequada no local correto. 

ados recentes indicam que os adjuvantes de propriedade da Corixa, MPL® e AGPs (fosfatos aminoalquilo glucosaminida), induzem forte imunidade da mucosa e sistêmica quando administrados por via mucosa. Os adjuvantes tais como estas seriam úteis para escorvar um sistema imune local contra P. acnes no nível pilossebácea.

Por fim, as moléculas descobertas por métodos imunológicos podem ser utilizados em ensaios de imunodiagnóstico. Por exemplo, poderíamos ser capazes de desenvolver marcadores sorológicos de prever no início de adolescência a probabilidade de futuros alargamentos da acne. Além disso, uma vez que muitos dos estudos sobre o envolvimento de P. acnes fora da pele até agora têm contado com técnicas baseadas em cultura e moleculares que são passíveis de resultados falso-positivos, futuros estudos de associações de doenças de P. acnes pode ser facilitada pela disponibilidade de um imunoensaio específico compreendendo proteínas recombinantes de P. acnes.

Referências

Adamou JE, Heinrichs JH, Erwin AL, Walsh W, Gayle T, Dormitzer M, R Dagan, Brewah YA, Estéril P, R Lathigra, Langermann S, S Koenig, Johnson S. Identificação e caracterização de uma nova família de proteínas pneumocócicas que são protectores contra a sépsis. Infecção e Imunidade. 2001; 69: 949-958. [PMC artigo livre] [PubMed]

Adlam C, Scott MT. Linfo-reticular propriedades estimuladoras de Corynebacterium parvum e bactérias relacionadas. Journal of Medical Microbiology. 1973; 6: 261-274. [PubMed]

Cantrell JL, trigo RW. Actividade anti-tumoral e propriedades de estimulação linforreticular de fracções isoladas a partir de Corynebacterium parvum. Pesquisa Sobre Câncer. 1979; 39: 3554-3563. [PubMed]

Chakravarti DN, Fiske MJ, Fletcher LD, Zagursky RJ. Aplicação de genômica e proteômica para a identificação de produtos de genes bacterianos como potenciais candidatos a vacinas. Vacina. 2000; 19: 601-612. [PubMed]

Chu RM, Tummala RP, Salão WA. Infecções intracranianas focais devido a Propionibacterium acnes: relato de três casos. Neurosurgery. 2001; 49: 717-720. [PubMed]

Clark WL, Kaiser PK, Flynn HW Jr, Belfort A, D Miller, Meisler DM. As estratégias de tratamento e os resultados de acuidade visual pós-operatória em Propionibacterium acnes endoftalmite crônica. Oftalmologia. 1999; 106: 1665-1670. [PubMed]

Davies M. células bacterianas como agentes anti-tumorais no homem. Opiniões sobre Saúde Ambiental. 1982; 4: 31-56. [PubMed]

Goldman L, Michael JG, Riebel S. O immunobiology de acne. Uma vacina polivalente proprionibacteria. Cutis. 1979; 23: 181-184. [PubMed]

Herrmann M, Vaudaux PE, Pittet D, Auckenthaler R, Lew PD, Schumacher-PERDREAU F, G Peters, Waldvogel FA. Fibronectina, f ibrinogénio, laminina e actuam como mediadores da adesão dos estafilococos isolados clínicos de material estranho. The Journal of Infectious Diseases. 1988; 158: 693-701. [PubMed]

Hoffler U, Gehse M, Gloor M, produção Pulverer G. Enzima de Propionibacteria de pacientes com acne vulgar e pessoas saudáveis. Acta Dermato-Venereologica. 1985; 65: 428-432. [PubMed]

Holland KT, Ingham E, Cunliffe WJ. A revisão, a microbiologia da acne. The Journal of Applied Bacteriology. 1981; 51: 195-215. [PubMed]

Holland KT, Holanda DB, Cunliffe WJ, Cutcliffe AG. Detecção de Propionibacterium acnes polipéptidos que estimularam uma resposta imunológica em pacientes com acne, mas não em indivíduos normais. Experimental Dermatology. 1993; 2: 12-16. [PubMed]

E Ingham, Gowland G, Ward RM, Holanda KT, Cunliffe WJ. Anticorpos contra P. acnes e P. acnes enzimas exocelulares na população normal em várias idades e em pacientes com acne vulgar. A British Journal of Dermatology. 1987; 116: 805-812. [PubMed]

Ishige I, Usui Y, Takemura T, Eishi Y. Quantitative PCR de DNA de micobactérias e propionibacterial nos gânglios linfáticos de pacientes japoneses com sarcoidose. Lancet. 1999; 354: 120-123. [PubMed]

Kirschbaum JO, Kligman AM. O papel patogênico de acnes Corynebacterium em acne vulgar. Arquivos de Dermatologia. 1963; 88: 832-833. [PubMed]

Knop J, K Ollefs, Frosch PJ. Anti-P. anticorpo acnes em extratos comedonal. The Journal of Investigative Dermatology. 1983; 80: 9-12. [PubMed]

Layton AM, Henderson CA, Cunliffe WJ. A avaliação clínica de cicatrizes de acne e sua incidência. Clinical and Experimental Dermatology. 1994; 19: 303-308. [PubMed]

Lazar JM, Schulman DS. Propionibacterium acnes endocardite de prótese valvar: um caso de insuficiência aórtica grave. Cardiologia Clínica. 1992; 15: 299-300. [PubMed]

Mohsen AH, Preço A, E Ridgway, West JN, Verde S, McKendrick MW. Propionibacterium acnes endocardite em valva nativa complicada por abscesso intraventricular: relato de caso e revisão. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2001; 33: 379-380. [PubMed] WC Noble. Microbiologia Pele: vinda de idade. Journal of Medical Microbiology. 1984; 17: 1-12. [PubMed]

Norris JF, Cunliffe WJ. Um estudo histológico e immunocytochemical de lesões iniciais da acne. A British Journal of Dermatology. 1988; 118: 651-659. [PubMed]

Okamura H, Nagata, K, T Komatsu, T Tanimoto, Nukata Y, Tanabe F, K Akita, K. Torigoe, Okura T, Fukuda, S. Um factor co-estimulador para a indução de novo interferão gama encontrada nos fígados de ratinhos provoca choque endotóxico. Infecção e Imunidade. 1995; 63: 3966-3972. [PMC artigo livre] [PubMed]

Plewig G, Kligman AM, editores. Acne e Rosácea. 3a ed. New York: Springer-Verlag; 2000. 744 páginas.

Puhvel SM, propriedades Sakamoto M. Quimioatraentes de Corynebacterium parvum e copolímero de pirano para monócitos humanos e neutrófilos. Journal of the National Cancer Institute. 1977; 58: 781-783. [PubMed]

Stirling A, Worthington T, Rafiq M, Lambert PA, Elliott TS. Associação entre ciática e Propionibacterium acnes. Lancet. 2001; 357: 2024-2025. [PubMed]

Thompson TP, Albright AL. Propionibacterium [correção de Proprionibacterium] acnes infecções de derivações liquóricas. Sistema Nervoso Childs. 1998; 14: 378-380. [PubMed]

Tunney MM, Patrick S, Curran MD, Ramage G, Hanna D, Nixon JR, Gorman SP, Davis RI, Anderson Detecção N. de infecção de prótese de quadril em artroplastia de revisão por microscopia de imunofluorescência e amplificação por PCR do gene 16S rRNA bacteriano. Journal of Clinical Microbiology. 1999; 37: 3281-3290. [PMC artigo livre] [PubMed]

Underdahl JP, Florakis GJ, Braunstein RE, Johnson DA, Cheung P, Briggs J, Meisler DM. Propionibacterium acnes como causa de úlceras de córnea visualmente significativas. Córnea. 2000; 19: 451-454. [PubMed]

Vymola F, J Buda, Lochmann O, Pillich J. O sucesso do tratamento da acne por imunoterapia. Jornal de Higiene, Epidemiologia, Microbiologia, Imunologia e. 1970; 14: 135-138. [PubMed]

Vogais BR, Yang S, Leyden JJ. A indução de citocinas pró-inflamatórias por um factor solúvel de Propionibacterium acnes: implicações para o acne inflamatória crónica. Infecção e Imunidade. 1995; 63: 3158-3165. [PMC artigo livre] [PubMed]

Webster GF, Leyden JJ, Norman ME, Nilsson UR. A ativação do complemento na acne vulgar: em estudos in vitro com Propionibacterium acnes e Propionibacterium granulosum. Infecção e Imunidade. 1978; 22: 523-529. [PMC artigo livre] [PubMed]

Wizemann TM, Heinrichs JH, Adamou JE, Erwin AL, Kunsch C, Choi GH, Barash SC, Rosen CA, Masure HR, Tuomanen E, Gayle A, Brewah YA, Walsh W, Estéril P, Lathigra R, M Hanson, Langermann S , Johnson S, Koenig S. Utilização de uma abordagem genoma inteiro para identificar moléculas de vacinas que proporcionam protecção contra a infecção por Streptococcus pneumoniae. Infecção e Imunidade. 2001; 69: 1593-1598. [PMC artigo livre] [PubMed]


Yu JL, Mansson R, Bando JI, a ligação LJUNGH A. A fibronectina por Propionibacterium acnes. FEMS Imunologia e Microbiologia Médica. 1997; 19: 247-253. [PubMed]

Nenhum comentário:

Postar um comentário