Avaliação Toxicológica - aspectos
gerais
DEPTO.
ANÁLISES CLÍNICAS E TOXICOLÓGICAS
FACULDADE
DE FARMÁCIA
Profa.
Edna Maria Alvarez Leite
Profa. Leiliane Coelho André Amorim
Todas as substâncias
químicas são tóxicas em certas condições de exposição. No entanto, para toda
substância deve haver alguma condição de exposição que seja segura no que se
refere à Saúde Humana, com a possível exceção dos agentes carcinogênicos e
mutagênicos.
Ou seja, condições de exposição
nas quais as substâncias químicas sejam mantidas abaixo dos níveis máximo
permitido. E quando não for possível definir um limite máximo permitido,
deve-se evitar a exposição.
Os
dados sobre seres humanos relativos à toxicidade das substâncias químicas,
obviamente são mais pertinentes para avaliação da segurança que os dados
obtidos em animais experimentais.
No entanto, as exposições controladas de seres
humanos à substâncias perigosas ou potencialmente perigosas vêm-se restringidas
por considerações éticas e por isso é necessário confiar na informação obtida
por métodos clínicos e epidemiológicos.
Todavia, quando esta informação não é disponível,
como ocorre com substâncias químicas novas, devem-se obter dados somente
mediante os testes de toxicidade realizados com animais.
O grau
de confiabilidade com o qual pode-se estimar os riscos para saúde humana
baseado nos testes de toxicidade em animais depende da qualidade dos dados,
assim como da quantidade e tipos dos testes realizados.
1 - Conceito
A avaliação toxicológica compreende a análise de
dados toxicológicos de uma substância química com o objetivo de classificá-la
em categorias toxicológicas, e ao mesmo tempo, fornecer informações à respeito
da forma correta e segura de uso, bem como medidas de prevenção e tratamento.
2 - Prioridades na seleção de substâncias que
se submeterão aos testes toxicológicos
A
princípio, todas as substâncias químicas novas devem se submeter a uma
avaliação de seguridade antes de sua fabricação e venda. Entretanto, devido ao
grande número de substâncias químicas que se representa um possível perigo para
a saúde humana e a limitação de recursos é necessário dar prioridade à aquelas
que são diretamente consumidas pelo homem, como fármacos, os aditivos
alimentares e as que se utilizam amplamente como praguicidas ou produtos
domissanitários.
As
substâncias químicas industriais que podem estar presentes no meio ambiente
geral ou do trabalho ou contaminar outros produtos representam outra categoria
de problemas.
A máxima prioridade deve
corresponder aos compostos de presumida toxicidade elevada, aguda, crônica ou
diferenciada (como a carcinogenicidade) ou de maior persistência no meio
ambiente.
Isto se aplica também aos
compostos que inibem a desativação metabólica de substâncias químicas, pois
podem constituir uma forma mais insidiosa de toxicidade. As substâncias
químicas resistentes ao metabolismo, em especial ao metabolismo pela
microflora, terão uma elevada persistência ambiental.
Muitos compostos halogenados
se encontram nesta categoria e, em consequência, deverão Ter algum grau de
prioridade.
Também interessam os
compostos que se acumulam nas cadeias alimentares que se depositam no
organismo, por exemplo, o metilmercúrio e o DDT.
Em
suma os critérios essenciais para determinação da prioridade para seleção das
substâncias químicas que se colocará à prova são os seguintes:
Ø indicação ou suspeita de
perigo para a saúde humana e tipo de gravidade dos efeitos potenciais à saúde.
Ø grau provável de produção e
emprego
Ø potencial de persistência no
meio ambiente
Ø potencial de acumulação
na e no meio ambiente, e
Ø tipo e magnitude das
populações que estarão expostas
A
substância química de primeira prioridade para as provas será aquela que se
classifique em lugar destacado em virtude de todos estes critérios ou de sua
maioria.
3 - Alcance que devem ter os testes de
toxicidade
O
alcance das provas de toxicidade necessárias (ou requeridas) dependerá de
algumas considerações. Como primeiro passo poderá ser útil realizar uma estimativa
aproximada de toxicidade com base na estrutura química e nas propriedades
físico-químicas da substâncias e as correlações conhecidas destas variáveis com
a atividade biológica. Estas considerações serão úteis para adotar decisões a
respeito das medidas de segurança durante os trabalhos de laboratório.
A
avaliação preliminar de toxicidade deverá começar quando sintetizam as
substâncias químicas na fase de Laboratório de Desenvolvimento de um processo
industrial. A avaliação completa das substâncias químicas em questão, tanto a
respeito da exposição profissional como da exposição da população geral, e a
avaliação de possível contaminação de água, ou dos alimentos, deverão iniciar
mais tarde, quando já tem-se resolvido levar adiante a produção. Ou seja, no
caso de medicamento, os testes toxicológicos são realizados após as triagens
farmacológicas, uma vez comprovados seus efeitos terapêuticos.
Os
dados de toxicidade obtidos durante as etapas de desenvolvimento de um processo
tecnológico podem ser fontes de dados a respeito dos perigos sobre a saúde, não
somente das matérias primas, mas também de outras substâncias utilizadas ou
produzidas, como produtos intermediários, no processo tecnológico. Além disso,
a avaliação toxicológica pode facilitar a seleção de um processo tecnológico
substutivo que seja menos nocivo para a saúde.
Na
definição de normas ambientais e sanitárias e necessário dar preferência ‘as
substâncias químicas que manifestem um grau significativo de toxicidade e
constituem um perigo de saúde, as quais serão utilizadas amplamente na
Indústria, na agricultura e os produtos de consumo. É importante considerar
que, as mudanças e a evolução dos processos industriais, a formulação de novas
substâncias químicas e as modificações no emprego das substâncias químicas
conhecidas podem propor novos e maiores perigos. E isso requer uma constante
reavaliação das prioridades.
4 - RELAÇÃO
DOSE-EFEITO E RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA
Os
estudos das alterações causadas pelas substâncias químicas tem por objetivo estabelecer
as relações dose-efeito e dose-resposta que fundamentam todas as considerações
toxicológicas necessárias para avaliação do risco à saúde.
Os
estudos relativos à exposição química objetivando medidas de prevenção dos
efeitos nocivos à saúde é necessário existir disponível uma medida quantitativa
da relação entre a magnitude da exposição ao agente químico e o tipo e grau de
resposta numa população exposta a esse agente. É somente com base nessa relação
que se pode, seguramente, permitir uma dose tolerável do agente nocivo, em
algum nível acima do zero, de tal modo que uma fração significativa do grupo
exposto não experimente um indesejável efeito sobre a saúde
Para
uma melhor compreensão da diferença entre os dois tipos de relações, torna-se
necessário conceituar dose, efeito e resposta. A expressão Dose se emprega para especificar a quantidade de uma substância
química administrada, a qual pode não ser idêntica à dose absorvida. Nas
exposições ambientais pode-se estimar a dose com base na medição das
concentrações ambientais em função do tempo. E a dose nos orgãos e tecidos que
interessam, pode-se estimar com base na quantidade administrada ou injerida; ou
na medida da concentração em amostras biológicas. A informação para estimar a
dose nos tecidos ou orgãos requer dimensionar os processos de absorção ,
distribuição, armazenamento, biotransformação e excreção da substância química
ou seus metabólitos, em função do tempo.
Quando
a ação tóxica se manifesta no local de introdução ou muito próximo deste ( por
exemplo, a pele ) a estimativa da dose no tecido pode ser muito confiável.
Entretanto, quando a ação tóxica se manifesta em algum outo sítio distante do
primeiro contato ( por exemplo células hepáticas ), a estimativa da dose
toxicologicamente significativa é menos confiável.
O s
termos Efeito e Resposta, muitas vezes podem ser usados como sinônimos para
denominar uma alteração biológica, num indivíduo ou numa população em relação à
uma exposição ou dose. Contudo, na Toxicologia se diferenciam, utilizando o
termo “efeito” para denominar uma alteração biológica e o termo “resposta” para
indicar a proporção de uma população que manifesta um efeito definido.
Segundo
esta terminologia, a resposta é a taxa de incidência de um efeito. Por exemplo,
se pode dizer que o valor de DL50 é a dose que causará uma resposta
de 50% em uma população em que se estuda o efeito letal de uma substância
química.
Alguns
efeitos podem ser medidos em uma escala graduada de intensidade ou gravidade,
relacionando sua magnitude diretamente com a dose e por isso são denominados
Efeitos Graduados. Certos efeitos, no entanto, não permitem gradação e se podem
expressar somente dizendo que estão “presentes” ou “ausentes”. Estes efeitos se
denominam Efeitos Quânticos, como por exemplo, a morte ou ocorrência de um
tumor.
4.1 - Curvas
dose-efeito e dose-resposta
As
relações dose-efeito e dose-resposta são representadas pelas curvas
correspondentes.
A
curva dose-efeito demonstra a relação entre a dose e a magnitude de um efeito
graduado, em um indivíduo ou em uma população. Estas curvas podem adotar
distintas formas, lineares ou não.
Exemplo: relação entre a % de carboxiemoglobina no
sangue e a intensidade dos sinais e sintomas da intoxicação.
A
curva dose-resposta representa a relação entre a dose e a proporção da
população que responde com um efeito quântico. Em geral estas curva são
sigmóides.
Uma forma de explicar a configuração das curvas
dose-resposta é dizer que cada indivíduo de uma população tem uma “tolerância”
própria e requer uma certa dose antes de responder com um efeito. A princípio,
existem tanto uma dose baixa a qual ninguém responderá como uma dose alta a
qual todos responderão.
A razão deve-se à variabilidade biológica, isto é, à
diferente sensibilidade dos indivíduos (ou animais) à ação de determinada
substância química.
É importante mencionar que,
para cada efeito haverá, então, uma curva dose-resposta distinta.
Além de que a configuração
da curva dose-resposta da mesma substância química e a mesma espécie animal pode
variar com as mudanças das condições experimentais, por exemplo, as mudanças na
forma de distribuição da dose no tempo (frequência).
A curva sigmóide ou em forma
de S é uma expressão curvilínea comumente observada na maior parte das curvas
dose-resposta.
O fundamento biológico desta
relação se pode compreender parcialmente quando se pensa na natureza da
distribuição de frequência das suscetibilidades ou resistências individuais em
uma população.
A maior parte das pessoas
que compõem uma população responderão próximo a um nível de dose média, sendo
poucas as que responderão somente a níveis de dose muito baixos ou muito altos.
Isto dá lugar a uma curva de distribuição normal de frequência, geralmente
utilizando escala logarítmica de dose, a qual se apresenta como uma
distribuição simétrica
Uma relação dose-resposta se
apresentará como uma distribuição acumulativa de frequência porque o indivíduo
que reage a uma dose baixa também reagirá, naturalmente, à dose mais elevadas.
Em consequência, a
frequência de indivíduos reativos a uma dose elevada determinada inclui todos
aqueles que respondem a essa dose e a todas as doses inferiores.
No entanto, a equação
matemática correspondente à curva sigmóide é difícil de manusear e, por isso é
levada a se transformar em uma linha reta para apresentação e avaliação dos
dados.
Dessa forma curva
dose-resposta permite avaliar a resposta da população estudada a partir das
doses, às quais 20%, 70%, 84% ou qualquer outra porcentagem da população reage
a um determinado efeito.
É comum calcular as doses
eficazes em se tratando de um efeito terapêutico, as quais são representadas
por DE20, DE50, DE70 etc..
Ao estudar o efeito letal de
um agente químico, as doses são representadas como DL20, DL50, etc.. A DL50
constitui um importante parâmetro no estudo da toxicidade de uma substância
química determinado por uma relação dose-resposta.
Um outro parâmetro
importante, além da DL50, é a inclinação da reta.
Por exemplo duas substâncias
podem ter a mesma DL50, no entanto, qualquer afirmação a respeito da igualdade
relativa de toxicidade seria válida somente à essa dose específica.
Em relação aos fármacos,
além de seu efeito terapêutico , existe a possibilidade do aparecimento de um
ou mais efeitos tóxicos.
A maneira de avaliar a
segurança de um fármaco é comparar a relação dose-resposta obtida no estudo de
um efeito biológico não tóxico ou efeito terapêutico (chamado efeito eficaz) com
a relação dose-resposta obtida para o efeito tóxico.
Da comparação destas duas
relações podem ser obtidos os parâmetros índice terapêutico (IT) e margem de
segurança (MS), mostrados na figura a.
O índice terapêutico (IT) é calculado pela relação:
DL50
IT
=
DE50
Onde: DL50 é a dose letal para 50%
da população analisada e
DE50 é a dose efetiva para 50% da
mesma população.
Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as doses médias e elas não representam, significativamente, as relações dose-resposta, como demonstrado na Figura 4. Sempre que possível é indicado um outro parâmetro que expressa segurança, qual seja a Margem de Segurança.
A margem de segurança (MS) é calculada pela relação:
DL1
MS
=
DE99
Onde: DL1 é a dose letal para 1% da população estudada e
DE99 é a dose efetiva para 99% da
mesma população.
5 - Tipos de Testes de Toxicidade
Para
estudar o potencial tóxico de uma substância química é preciso, além de
estabelecer uma relação dose-resposta, proceder a realização de outors estudos
toxicológicos ou testes de toxicidade. Uma das finalidades dos Testes de
toxicidade é fornecer dados que possam ser utilizados para avaliação do risco
do uso de substâncias químicas para o Homen e estabelecer limites de segurança
na exposição aos agentes químicos.
Após o
“episódio” da Talidomida (epidemia de má formação congênita, 1959-1961, em
crianças cujas respectivas mães haviam feito uso da talidomida no início da
gravidez), as Instituições Governamentais, em diversos países,exigiram um maior
rigor na realização dos testes toxicológicos objetivando acabar ou minimizar a
ocorrência das chamadas reações adversas aos medicamentos.
Não se
tratando de medicamento, estes testes devem ser realizados para cada substância
química produzida e comercializada, de acordo com os critérios já vistos
anteriormente. Os tipos de testes a serem realizados, podem variar de um país
para outro, no entanto devem considerar os principais critérios de avaliação de
toxicidade:
Ø exame anato-patológico
(aspectos macro e microscópico)
Ø peso dos órgãos
Ø crescimento do animal
Ø exames fisiológicos
Ø exames bioquímicos
Ø estudos do comportamento
Ø efeito sobre a fertilidade e
feto
Ø DE50 e DL50
Ø CE50 e CL50
No Brasil, a Resolução 1/78
(D.O. 17/10/78) do Conselho Nacional de Saúde, estabelece 5 tipos de ensaios de
toxicidade: Aguda, Sub-aguda, Crônica, teratogênicidade, embriotoxicidade e
estudos especiais ( estudos de comportamento, carcinogênicidade e outros)
5.1 - Teste de
toxicidade aguda
Este
estudo é caracterizado pela administração ou exposição da substância química
numa dose única (ou múltipla num espaço de 24 horas), utilizando pelo menos
duas espécies. A DL50 (e CL50) é a prova mais comum de
toxicidade aguda.
Os
principais objetivos deste estudo são:
Ø avaliar a toxicidade
intrínseca do Agente Toxico ou Substância Química.
Ø avaliar a suscetibilidade
das espécies
Ø identificar órgãos alvo
Ø promover informações para o
delineamento e seleção dos níveis de dose para estudo mais prolongados
(toxicidade crônica)
5.2) Testes de
toxicidade sub-crônica
O tempo de exposição deste
estudo é de 1 a 3 meses. É usado 3 doses experimentais (mínima, intermediária e
máxima). Sendo que a dose máxima não deve produzir um índice de letalidade acima
de 10% ( para que não inviabilize as avaliações histopatógicas e bioquímicas).
Os
principais objetivos deste estudo são:
Ø determinar a dose de nenhum
efeito observado – DNEO (que significa a dose máxima na qual não se observa
efeito).
Ø estudar mais efetivamente
órgãos alvos e determinar aqueles com mais suscetibilidade.
Ø prover dados sobre dosagens
seletivas para estudo de toxicidade crônica.
5.3) Teste de
Toxicidade Crônica
Este
estudo é semelhante ao sub-crônico, porém o período de exposição é de 2 anos ou
quase toda a vida do anima. Como no teste anterior, este também não procura
letalidade e utiliza 3 níveis de dose pela via de administração segundo a via
de uso prescrita.
O
protocolo experimental compreende as observações e alterações especificadas no
estudo de toxicidade sub-crônica e outros parâmetros bioquímicos que permitem
uma melhor avaliação de todos os órgãos e funções, principalmente função renal
e hepática.
Os
principais objetivos deste estudo são:
Ø verificar níveis máximos de
dose das substâncias que não produzem efeitos discerníveis de doença quando
administrados durante a maior parte da vida do animal.
Ø verificar os efeitos tóxicos
que não são resultados dos estudos de toxicidade sub-crônica
Ø procura-se determinar o
mecanismo de ação tóxica das substâncias químicas.
5.4) Teste de Carcinogenicidade:
As
evidências primárias que podem apontar o potencial carcinogênico das
substâncias químicas são de origem epidemiológica ou experimental em roedores.
Esses efeitos devem ser observados em pelo menos, duas espécies de animais de
laboratório, com uma duração máxima de 130 semanas em ratos, 120 semanas em
camundongos e 130 semanas em hamsters.
São utilizadas, no mínimo, 2 doses da substância. A
maior dose é a dose máxima tolerada (DMT), definida como sendo aquela que não
provoca no animal uma perda de peso superior a 10% e não induz mortalidade ou
sinais clínicos de toxicidade. A menor dose corresponde à metade da DMT. Cada
grupo experimental é constituído de, pelo menos, 50 animais. Todos animais utilizados
no experimento são submetidos à necropsia completa.
A avaliação
final do risco de carcinogenicidade para o homem, além das evidências
primárias, é obtida pela execução de testes de curta duração (evidências
secundárias). Estes testes podem ser agrupados em 3 categorias gerais:
Ø Testes que detectam lesão do
DNA, incluindo o estudo da formação de ligações entre o DNA e os produtos
ativos formados na biotransformação do agente tóxico, quebra de fitas, indução
de profagos e reparo do DNA
Ø Testes que evidenciam alterações dos produtos
gênicos ou das funções celulares
Ø Testes que avaliam
alterações cromossômicas.
A evidência de carcinogenicidade é
considerada limitada nas seguintes situações:
-
números reduzidos de experimentos
-
impropriedade de dose e vias de administração
-
emprego de uma única espécie animal
-
duração imprópria do experimento;
-
número reduzido de animais e
-
dificuldade em diferenciar as neoplasias malígnas e benígnas.
A evidência inadequada é indicada nas
seguintes situações:
-
a não exclusão do acaso nos estudos realizados;
-
a existência de vícios no delineamento experimental;
-
a existência de outros estudos que demonstrem a ausência de
carcinogenicidade.
5.5) Teste de
Mutagenicidade
Os
efeitos mutagênicos das substâncias químicas podem ser avaliados através de
ensaios como microorganismos e em organismos superiores, inclusive o homem. Os
ensaios com microorganismos, realizados "in vitro", são indicados na
triagem rotineira dos agentes tóxicos. Os ensaios com microorganismos avaliam
basicamente o dano provocado ao DNA pela substância química estudada ou seu
produto de biotransformação.
No
estudo do potencial mutagênico de um composto, os ensaios com animais de
laboratório oferecem grandes vantagens, especialmente a de reproduzir as
condições de exposição do homem. Nestes ensaios, as alterações cromossômicas
são identificadas na medula óssea do fêmur de ratos e camundongos expostos
experimentalmente ao agente tóxico.
5.6) Teste de
Teratogenicidade
A
avaliação do efeito teratogênico de um composto químico, através de métodos
experimentais em animais de laboratório é executada num complexo protocolo
envolvendo 3 fases distintas.
A
primeira fase tem por objetivo avaliar o potencial tóxico do composto químico
sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo. Compreende o tratamento dos
animais, machos e fêmeas, durante um período de no mínimo 60 dias antes do
acasalamento e, depois, para as fêmeas durante a gestação e lactação. Ao meio
termo da gravidez procede-se o sacrifício da metade doas animais do grupo
experimental para a constatação de anormalidades uterinas. Ao final, são
observados o número, sexo, peso corpóreo e anormalidades externas em todos os
filhotes.
Na
segunda fase, as informações são obtidas a partir da administração de doses
diárias da substância química na dieta de animais fêmeas grávidas no período da
organogênese. Neste estudo é feita uma avaliação minuciosa e detalhada da mão e
filhotes.
Os
estudos da terceira fase avaliam os efeitos as substância sobre o
desenvolvimento peri e pós natal. A administração da substância química é feita
durante o período que compreende o último terço da gestação até o desmame.
Neste estudo é avaliado o desenvolvimento somático, neromotor, sensorial e
comportamento da prole.
5.7) Testes
comportamentais
Devido
uma maior preocupação da população relacionada os efeitos neurocomportamentais
e os poluentes ambientais, o desenvolvimento de testes comportamentais em
animais de laboratórios têm alcançado
maior relevância.
Temos
o exemplo do chumbo, que foi proibido sua adição na gasolina não pela
incidência de encefalopatias e sim pelos estudos no comportamento.
Atualmente
25% dos limites de segurança para substâncias químicas derivam de estudos no
comportamento.
5.8) Estudos
observados no homem
São estudos
que se realizam com o devido respeito pelos direitos da dignidade humana e
submetidos a códigos de ética específicos estabelecidos por organizações
nacionais e internacionais.
EX: O instrumento internacional relativo a essa
questão é a Declaração de Helsinki e o artigo 7 do Pacto Internacional de
Direitos Civis e Políticos adotados pela Assembléia Geral da ONU em 1966.
Estes
estudos geralmente estão relacionados à uma simulação de exposição ocupacional
à agentes químicos, ou mesmo um estudo clínico desta exposição.
6) Extrapolação dos dados toxicológicos
Os testes toxicológicos que
utilizam animais de laboratório são realizados em condições rigorosamente
padronizadas visando estabelecer os possíveis efeitos tóxicos das substâncias
em humanos a partir da extrapolação dos dados encontrados. A finalidade dos
Testes Toxicológicos é portanto fornecer dados que possam ser utilizados para
avaliação do risco no uso da substância química para o homem e estabelecer
Limites de Segurança para a exposição química.
Em
muitos casos os estudos com animais permitem prognosticar os efeitos tóxicos
das substâncias químicas no homem. Contudo, é importante compreender que os
modelos de animais experimentais apresentam limitações e que a exatidão e
fidedignidade de uma predição quantitativa de toxicidade no homem dependem de
certas condições, como a espécie de animal escolhida, o desenho dos
experimentos e os métodos de extrapolação dos dados de animais ao homem.
O
problema mais difícil na extrapolação dos dados de animais para o homem é a
conversão de uma espécie a outra. Para a maior parte das substâncias químicas a
patogênese da intoxicação é idêntica no homem e outros mamíferos, razão pela
qual os sinais de intoxicação também são iguais. Consequentemente, são mais comuns
as diferenças quantitativas na resposta tóxica do que as qualitativas.
Embora
o homem possa ser mais sensível que certos animais de laboratório, também há
muitos casos nos quais algumas espécies de animais são mais sensíveis que o
homem. Por exemplo, o rato é mais sensível à atropina, já o cão tolera a
atropina em dose 100 vezes superior a dose letal para o homem. Entretanto o cão
é mais sensível que o homem ao ácido cianídrico.
Para
estabelecer um limite de exposição para as substâncias químicas a partir de
dados experimentais em animais utiliza-se um fator de segurança (FS), afim de
resolver as incertezas da extrapolação.
O qual é estabelecido a
partir da fórmula:
LT = DNEO
FS
Em
geral, a magnitude do fator de segurança dependerá:
Ø natureza do efeito tóxico
Ø tipo e tamanho da população
exposta
Ø quantidade e qualidade dos
dados toxicológicos
Um fator de 2 a 5 ou menos
pode-se considerar suficiente quando o efeito contra o qual se protege aos
indivíduos ou à uma população não se considera muito grave, quando somente um
pequeno grupo de trabalhadores está sujeito à uma exposição provável e quando a
informação toxicológica se deriva de dados humanos. Por outro lado, pode ser
necessário recorrer a um fator de seguridade de 1000, ou mais quando o possível
efeito é muito grave, quando tem que proteger uma população em geral e quando
os dados toxicológicos se derivam de experimentos limitados com animais de
laboratório.
Em
relação à maior parte dos aditivos alimentares que não se consideram carcinogênicos,
aceita-se dividir o DNEO em animais por 100, afim de determinar a Ingestão
Diária Aceitável (IDA) no homem. Nos casos dos praguicidas e certas substâncias
químicas ambientais se utilizam fatores de segurança que vão de menos de 100 a
mais de 1000. Nos casos de algumas exposições ocupacionais e certos
contaminantes ambientais são propostos fatores de segurança muito pequenos,
como 2 a 5. Também são propostos fatores de segurança para as substâncias
carcinogênicas que vão de 100 a 5000.
BIBLIOGRAFIA
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