FARMACOLOGIA GERAL PARTE 3

CENTRO UNIVERSITÁRIO FEDERAL EFOA/CEUFE FARMACOLOGIA

Profª Drª Olinda Maria Gomes da Costa Vilas Boas Profa do Depto de Farmácia da EFOA/CEUFE COLABORADORES: José Geraldo Borges Oswaldo Miguel Júnior Fabiana de Souza Santos Francisca Helena Calheiros Zanin Zuleica Raquel de Novaes Maria Betânia de Freitas Mariana Queiroz Silva André Antonieti Silva Andréia Elisa Rodrigues Telles Lueli Paula dos Santos ALFENAS - MG 2004

 

 II - FARMACOLOGIA DE SISTEMAS

 Fármacos que atuam sobre o SNA

A divisão autônoma do sistema nervoso é amplamente independente no sentido de que suas atividades não estão sob controle voluntário direto. Ela diz respeito fundamentalmente às funções viscerais necessárias à vida.

Anatomicamente, o sistema nervoso autônomo consiste em duas divisões principais: a divisão simpática, que parte da região tóracolombar da coluna vertebral, e a divisão parassimpática , crâniossacral.

Os termos simpático e parassimpático, são anatômicos, e não necessariamente apresentam ações antagonistas. A atividade simpática tende a predominar no estresse (resposta de luta ou fuga), sendo altamente catabólico. Já a atividade parassimpática predomina durante a saciedade e o repouso, sendo anabólico. Entretanto ambos sistemas funcionam continuamente, quando o corpo não está em nenhum extremo.

As fibras pré ganglionares do SNA são colinérgicas, ou seja agem por liberação de acetilcolina. As fibras pós ganglionares do simpático são adrenérgicas, agem por liberação da norepinefrina, e as do parassimpático são também colinérgicas.

É importante lembrar que numa terminação nervosa ocorrem os processos de síntese, armazenamento, e liberação. Junto aos neurotransmissores pode haver liberação de outras moléculas, como peptídeos p.ex., que podem atuar como co-transmissores, ainda não totalmente conhecidos.

As terminações dos neurônios colinérgicos possuem um grande número de pequenas vesículas ligadas à membrana, concentradas perto da porção sináptica da célula, elas contêm acetilcolina em alta concentração e alguns co-transmissores. A maior parte da acetilcolina é sintetizada no citoplasma a partir da colina proveniente da alimentação, e do acetil CoA que é sintetizada nas mitocôndrias a partir do ciclo de Krebs, através da ação catalítica da enzima colina-acetiltransferase.

A liberação do transmissor ocorre quando um potencial de ação atinge o terminal e dispara um influxo de íons Ca²⁺ que desestabiliza as vesículas de armazenamento. Ocorre a fusão das membranas vesiculares com a membrana neuronal e expulsão das moléculas para a fenda sináptica, a acetilcolina liberada pode ligar-se aos receptores, colinoceptores, e finalmente encontram uma molécula de acetilcolinesterase que degrada a acetilcolina em colina, que será utilizada para a síntese de outra molécula, e acetato que é muito hidrossolúvel e se difunde no citoplasma.

Os neurônios adrenérgicos também estocam suas substâncias transmissoras em vesículas ligadas à membrana, mas a síntese de catecolaminas é mais complexa que a da acetilcolina. Na medula adrenal e em certas áreas do cérebro, a norepinefrina é convertida em epinefrina.

Vários mecanismos de transporte no terminal nervoso adrenérgico são sítios de ação de drogas. Um deles transporta noradrenalina para o citoplasma da célula, e pode ser inibido por fármacos do tipo da cocaína e antidepressivos tricíclicos. Um outro transporte de alta afinidade para catecolaminas é localizado dentro da vesícula de armazenamento, e pode ser inibido pela classe dos alcalóides da reserpina.

O mecanismo de liberação de NOR na fenda sináptica parece ser cálcio dependente como para a acetilcolina, após serem liberadas ligam-se aos adrenoceptores e são metabolizadas por várias enzimas, em especial pela monoamino-oxidase. Os produtos metabólicos são excretados na urina, uma estimativa da renovação das catecolaminas pode ser obtida por análise laboratorial.

O VMA (ácido vanil mandélico) é um metabólito usado como elemento de diagnóstico, é dosado na urina de 24h, e em altos níveis significa liberação em excesso de NOR, que pode ser devida a uma situação de estresse, hipertensão ou tumor na glândula supra renal conhecido como feocromocitoma.

O fim da transmissão noradernérgica resulta em vários processos incluindo a difusão para longe do sítio receptor, com metabolização final no plasma ou fígado, e recaptação para a terminação nervosa (captação 1) ou para a glia ou músculo liso perissináptico (captação 2).

FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

·         ♦ O sistema autônomo controla: músculo liso (visceral e vascular); secreções exócrinas (e algumas endócrinas); freqüência e força do coração; alguns processos metabólicos (por ex. utilização da glicose).

·         ♦ Os sistemas simpático e parassimpático possuem ações opostas em algumas situações. Por exemplo, controle da freqüência cardíaca, músculo liso gastrointestinal, mas não em outros (como glândulas salivares, músculo ciliar).

·         ♦ A atividade simpática tende a predominar no estresse - resposta de luta ou fuga - enquanto a atividade parassimpática predomina durante a saciedade e o repouso. Entretanto, ambos os sistemas funcionam continuamente, quando o corpo não está em nenhum extremo.

- Transmissores do sistema nervoso autônomo

·         ♦ Os principais transmissores são a acetilcolina e a noradrenalina.

·         ♦ Os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos; a transmissão ganglionar ocorre via receptores nicotínicos da Ach, embora também haja receptores muscarínicos da Ach excitatórios presentes nas células pós-ganglionares.

·         ♦ Os neurônios parassimpáticos pós-ganglionares são colinérgicos, atuando em receptores muscarínicos de órgãos-alvo.

·         ♦ Os neurônios simpáticos pós-ganglionares são principalmente noradrenérgicos, embora alguns sejam colinérgicos, como exemplo, as glândulas sudoríparas.

·         ♦ Outros transmissores além da noradrenalina e acetilcolina (transmissores NANC) ocorrem em várias situações, principalmente no sistema nervoso entérico, mas também em várias partes dos sistemas simpático e parassimpático. Os transmissores NANC incluem 5 - HT, ATP, dopamina, GABA e vários neuropeptídeos.

·         ♦ A co-transmissão pode ser um fenômeno geral.

RECEPTORES DA ACETILCOLINA

·         • A principal subdivisão é em subtipos nicotínicos (nAChR) e muscarínicos (mAChR).

·         • Os nAChR são diretamente acoplados aos canais catiônicos e medeiam transmissão sináptica excitatória rápida na junção neuromuscular, gânglios autônomos e em vários sítios do SNC. Os nAChR musculares e neuronais diferem em sua estrutura molecular e farmacológica.

Os mAChR são receptores acoplados à proteína G, causando: → ativação da fosfolipase C (portanto, a formação de InsP3 e DAG como segundos mensageiros) → inibição da adenilato-ciclase → ativação dos canais de potássio ou inibição dos canais de cálcio.

·         • Os mAChR medeiam efeitos da Ach nas sinapses, causando secreção,contração do músculo liso visceral, relaxamento vascular.

·         •Todos os mAChR são ativados pela Ach e bloqueados pela atropina. Há também agonistas e antagonistas seletivos para os subtipos.

DROGAS QUE ATUAM NOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

- AGONISTAS MUSCARÍNICOS

·         ♦ Importantes compostos incluem a ACh, carbacol, metacolina, muscarina e pilocarpina. Variam em seletividade muscarínica / nicotí

·         ♦ nica e na susceptibilidade a colinesterase.

·         ♦ Os principais efeitos são bradicardia e vasodilatação endotélio-dependente, levando à redução da pressão arterial; contração do músculo liso vesical (intestino, bexiga, brônquios, etc.); secreções exócrinas; constrição pupilar e contração do músculo ciliar, levando à redução da pressão intra-ocular.

·         ♦ O principal uso é no tratamento do glaucoma (principalmente a pilocarpina).

- ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

·         ♦ As substâncias mais importantes são atropina, hioscina e pirenzepina.

·         ♦ Os principais efeitos são: inibição das secreções, taquicardia, dilatação pupilar e paralisia de acomodação; relaxamento do músculo liso (intestino, brônquios, vias biliares, bexiga); inibição da secreção de ácido gástrico (principalmente pirenzepina); efeitos no SNC (principalmente excitatórios com a atropina; depressor, incluindo amnésia, com a hioscina), incluindo efeito antiemético e anti-parkinsoniano.

·         ♦ Principais usos: pré-medicação anestésica (principalmente hioscina); úlcera péptica (principalmente pirenzepina); hipermotilidade gastrointestinal; em oftalmologia, para produzir midríase; cinetose (principalmente hioscina); distúrbios motores extrapiramidais.

? Exemplo de especialidades farmacêuticas de colinérgicos diretos muscarínicos.

? Citar alguns exemplos de especialidades farmacêuticas que encerram atropina ou homatropina ou hiosciamina ou mesmo beladona com alcalóides totais.

COLINESTERASE E DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS

·         • Há duas formas principais de colinesterase (ChE): acetilcolinesterase (AChE), que se liga à membrana, relativamente específica para a ACh e responsável pela rápida hidrólise da Ach nas sinapses colinérgicas; butilcolinesterase (BChE) ou pseudocolinesterase, que é relativamente não seletiva e está presente no plasma e vários tecidos. Ambas as enzimas pertencem à família das hidrolases séricas.

·         • As drogas anticolinesterásicas são de três tipos principais: ação curta (edrofônio); ação média (neostigmina, fisostigmina); irreversível (organofosforados, diflos, ecotiopato). Diferem na natureza de sua interação química com o local ativo da ChE.

·         • Os efeitos das drogas anti-ChE decorrem principalmente do estímulo da transmissão colinérgica em sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular. Os anti-ChE que atravessam a barreira hematoencefálica (por ex.: fisostigmina, organofosforados) também possuem acentuados efeitos no SNC. Os efeitos autônomos incluem bradicardia, hipotensão, secreções excessivas, broncoconstrição, hipermotilidade gastrointestinal, redução da pressão intra-ocular. A ação neuromuscular causa fasciculação muscular e aumento da tensão de contração, podendo produzir bloqueio por despolarização.

·         • Usos de drogas anti-ChE: reversão da ação de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes usados em anestesia; glaucoma (geralmente na forma de colírios); tratamento de miastenia grave.

·         • Pode haver envenenamento por anti-ChE causado pela exposição a inseticidas ou gases nervosos.

·         • Os anticolinesterásicos ou inibidores de acetilcolinesterase são usados como inseticidas e pesticidas e, acidentalmente, podem provocar intoxicações. Também pode ocorrer superdosagem no seu uso terapêutico.

? Quais são os sintomas da intoxicação aguda provocada pelo acúmulo de acetilcolina nas sinapses?

? Como deve ser o tratamento desta?

? Se a intoxicação é causada por um organofosforado, qual deve ser a conduta?

? Cite exemplos de especialidades farmacêuticas anticolinesterásicas

TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA

·         • Síntese do transmissor:

·         ∗ A L-tirosina é convertida em DOPA pela tirosina-hidroxilase (etapa de limitação da velocidade). A tirosina-hidroxilase só é encontrada nos neurônios catecolaminérgicos.

·         ∗ A DOPA é convertida em dopamina pela dopamina-descarboxilase.

·         ∗ A dopamina é convertida em NA pela dopamina-β-hidroxilase (DBH), localizada em vesículas sinápticas.

·         ∗ Na medula supra-renal, a NA é convertida em adrenalina pela feniletanolamina-M-metiltransferase.

·         • Armazenamento do transmissor:

A NA é armazenada em altas concentrações em vesículas sinápticas juntamente com ATP, cromogranina e DBH, todos liberados por exocitose. O transporte da NA no interior das vesículas ocorre por um transportador sensível a reserpina. Em condições normais, o conteúdo de NA do citosol é baixo, em virtude da presença de monoamino-oxidase nas terminações nervosas.

·         • Liberação do neurotransmissor:

Ocorre normalmente através do processo de exocitose mediada por cálcio a partir das varicosidades existentes na rede terminal. A probabilidade de liberação em resposta a um potencial de ação pré-sináptico é bem menor do que nas terminações colinérgicas. Ocorre liberação não-exocitótica em resposta a drogas simpaticomiméticas de ação indireta (por exemplo, anfetaminas) que deslocam a NA das vesículas.

·         • A ação do transmissor termina principalmente com a recaptação de NA nas terminações nervosas. Essa captação (captação1) é bloqueada por antidepressivos tricíclicos.

·         • A liberação de NA é controlada por retroalimentação auto-inibitória, mediada por receptores α₂.

·         • Ocorre co-transmissão em numerosas terminações nervosas adrenérgicas, com freqüente liberação concomitante de ATP e neuropeptídeo Y juntamente com a NA.

CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

·         • Principal classificação farmacológica em subtipos α e β, baseada originalmente na ordem de potência entre agonistas e, mais tarde, em antagonistas seletivos.

·         • Tanto os receptores α quanto os receptores β são divididos em dois subtipos : α₁, α₂, β₁ e β₂. Estudos de clonagem mostram que todos se assemelham quanto a sua estrutura e pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G.

·         • Segundos mensageiros: os receptores α₁ ativam a fosfolipase C, produzindo IP3 e DAG como segundos mensageiros; os receptores α₂ inibem a adenilato ciclase e, por conseguinte, reduzem a formação de AMPc; ambos os tipos de receptores β estimulam a adenilato ciclase.

·         • Os principais efeitos da ativação dos receptores incluem:

·         ∗ receptores α₁: vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática;

·         ∗ receptores α₂: inibição da liberação de transmissor (incluindo liberação de NA e Ach dos nervos autônomos), agregação plaquetária;

·         ∗ receptores β₁: aumento da freqüência e da força cardíacas, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal;

·         ∗ receptores β₂: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular.

·         ∗ receptores β₃: lipólise

AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

·         • Existem drogas seletivas para todos os quatro subtipos principais de receptores α_1, α_2, β₁ e β₂. A própria NA exibe certa seletividade pelos receptores α em relação aos receptores β; a adrenalina possui pouca seletividade.

·         • Os agonistas α₁-seletivos incluem a fenilefrina e a oximetazolina, que podem ser utilizadas como descongestionantes nasais. A adrenalina é por vezes utilizada em conjunção com anestésicos locais para produzir vasoconstrição e retardar a dissipação do anestésico.

·         • Os agonistas α₂- seletivos incluem a clonidina, guanfacina, metilnoradrenalina. Provocam queda da pressão arterial, em parte, através de uma ação central. A metilnoradrenalina é formada como falso transmissor a partir da metildopa, utilizada como droga hipotensora.

·         • Os agonistas β₁-seletivos incluem a dobutamina. A ação cardíaca pode ser útil no tratamento de certos tipos de choque circulatório. Entretanto, todos os agonistas β₁ podem causar disritmias cardíacas.

·         • Os agonistas β₂-seletivos incluem salbutamol, terbutalina, utilizados principalmente pela sua ação broncodilatadora na asma.

·         • A dopamina exerce alguma ação sobre os receptores β₁ e α, sendo utilizado no choque circulatório.

? Citar exemplos de especialidades farmacêuticas:

·         • agonistas α₁-seletivos

·         • agonistas α₂-seletivos

·         • agonistas β₁-seletivos

·         •agonistas β₂-seletivos

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

·         • A maioria dos antagonistas é seletiva para os adrenorreceptores alfa e beta (exceção: labetalol).

·         • Drogas que bloqueiam os receptores α₁ e α₂: fenoxibenzamina (antagonista haloalquilamina irreversível),fentolamina, tolazolina (antagonistas competitivos reversíveis). Essas drogas podem ser utilizadas para produzir vasodilatação no tratamento da doença vascular periférica, porém não são empregadas na hipertensão, em virtude da hipotensão postural e taquicardia reflexa.

·         • Alguns alcalóides do esporão do centeio (em particular a ergotamina e a diidroergotamina) são antagonistas dos adrenorreceptores α, com alguns efeitos agonistas parciais. Além disso, afetam os receptores de 5-HT e de dopamina.

·         • Os antagonistas α₁ seletivos incluem o prazosin, que é utilizado no tratamento da hipertensão. A hipotensão postural e a impotência constituem efeitos adversos.

·         • A ioimbina é um antagonista α₂- seletivo. Não é utilizada clinicamente.

·         • Os antagonistas dos receptores β incluem o propranolol, alprenolol. oxprenolol (não seletivos entre β₁ e β₂), atenolol (β₁-seletivo). Alguns como alprenolol e oxprenolol possuem atividade agonista parcial, tida como vantajosa por algumas autoridades. Essas drogas são utilizadas principalmente no tratamento da ansiedade. Os riscos associados incluem broncoconstrição, bradicardia e insuficiência cardíaca (possivelmente de menor grau com agonistas parciais). Os efeitos colaterais incluem extremidades frias, insônia, depressão. Podem sofrer rápido metabolismo durante a sua primeira passagem, com consequente biodisponibilidade baixa.

·         • O labetalol bloqueia ambos os receptores α e β. É utilizado na hipertensão, sobretudo no feocromocitoma.

? Citar exemplos de especialidades farmacêuticas antagonistas dos receptores adrenérgicos.

DROGAS QUE ATUAM SOBRE TERMINAÇÕES NERVOSAS ADRENÉRGICAS

·         • As drogas que inibem a síntese de NA incluem:

·         ∗ α-metiltirosina bloqueia a tirosina-hidroxilase; não é utilizada clinicamente;

·         ∗ carbidopa bloqueia a dopa descarboxilase, sendo utilizada como adjuvante no tratamento do parkinsonismo com L-dopa, a fim de evitar a descarboxilação periférica. Não tem muito efeito sobre a síntese de NA.

·         • A metildopa dá origem a um falso transmissor (metil-NA) que é um potente agonista α₂, produzindo uma poderosa retroalimentação inibidora pré-sináptica (também exerce ações centrais), Utilizada como agente anti-hipertensivo.

·         • A reserpina bloqueia o acúmulo de NA nas vesículas mediado por transportador, com conseqüente depleção das reservas de NA e bloqueio da transmissão. Eficaz na hipertensão, embora possa causar grave depressão.

·         • As drogas bloqueadoras de neurônios adrenérgicos, como a guanetidina e bretílio são seletivamente concentradas nas terminações pela captação 1 e bloqueiam a liberação de transmissor, em parte através de sua ação anestésica local. Eficazes na hipertensão, todavia provocam efeitos colaterais graves, como hipotensão postural, diarréia, congestão nasal, etc., de modo que são atualmente pouco utilizadas.

·         • A 6-hidroxidopamina é seletivamente neurotóxica para neurônios adrenérgicos, uma vez que é captada e convertida em metabólito tóxico. Utilizadas experimentalmente para eliminar os neurônios adrenérgicos. Não tem nenhuma aplicação clínica.

·         • As aminas simpaticomiméticas de ação indireta, como anfetamina, efedrina, tiramina, são acumuladas pela captação 1 e deslocam a NA das vesículas, permitindo o seu escapamento. O efeito é intensificado por inibição da MAO, podendo resultar em grave hipertensão após a ingestão de alimentos ricos em tiramina por pacientes tratados com inibidores da MAO.

·         • As drogas que inibem a captação1 incluem cocaína e antidepressivos tricíclicos. Os efeitos simpáticos são intensificados por tais drogas.

? Citar exemplos de especialidades farmacêuticas que atuam sobre as terminações nervosas adrenérgicas.

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

·         • Substâncias que bloqueiam a captação de colina: hemicolínio, trietilcolina - não usadas clinicamente.

·         • Substâncias que bloqueiam a liberação de ACh: antibióticos aminoglicosídeos, toxina botulínica.

·         • Drogas usadas para causar paralisia durante a anestesia:

·         ∗ bloqueadores neuromusculares não despolarizantes: tubocurarina, galamina, pancurônio, atracúrio. Estas atuam como antagonistas competitivos em nAChR e diferem principalmente na duração de ação;

·         ∗ bloqueadores neuromusculares despolarizantes: suxametônio, succinilcolina.

⇒ Importantes características das drogas bloqueadoras não despolarizantes e despolarizantes:

·         ∗ O bloqueio não despolarizante é reversível por drogas anticolinesterásicas; o bloqueio por despolarização não;

·         ∗ O bloqueio despolarizante produz fasciculações iniciais e freqüentemente dor muscular pós-operatória.

·         • Principais efeitos colaterais:

·         ∗ tubocurarina: causa bloqueio ganglionar, liberação de histamina e, portanto, hipotensão, broncoconstrição.

·         ∗ suxametônio: pode causar bradicardia, arritmias cardíacas por liberação de potássio (principalmente em pacientes queimados e traumatizados), aumento da pressão intraocular, hipertermia maligna (rara).

? Citar :

→ UFT dos bloqueadores neuromusculares

→ interações medicamentosas

→ reações adversas

→exemplos de especialidades farmacêuticas bloqueadores neuromusculares

Casos Clínicos

1) Amanda C., uma oftalmologista de 58 anos, apresentou dificuldades motoras. Seus movimentos tornaram-se lentos e sua postura rígida. Ela começou a apresentar dificuldades para levantar-se de sofás e cadeiras, ou acompanhar seus amigos em caminhadas. Ela também notou um irritante tremor em suas mãos. Reconhecendo os sinais precoces do mal de Parkinson, ela consultou seu médico, que prescreveu o tratamento com L-dopa. Entretanto, o tratamento não foi bem sucedido pois ela não tolerou a náusea persistente e vômitos ocasionais.

Ela decidiu, então, diminuir a dose de L-dopa e combiná-lo com carbidopa. Desta maneira, conseguiu trabalhar, apesar de sentir, às vezes, tonturas. Gradualmente, entretanto, ela começou a apresentar movimentos anormais involuntários (discinesia), durante o tempo em que a droga está presente, e também uma perda da mobilidade como se o efeito do fármaco parasse repentinamente (síndrome on/off). Bromocriptina foi então prescrita iniciando com uma dose de 2,5 mg/dia e gradualmente aumentando até 40 mg. Isto aliviou o problema, mas com altas doses, ela começou a ter alucinações visuais e confusão, que desapareciam quando a dose era reduzida. Durante os próximos 2 anos, ela começou a queixar de deterioração gradual de memória, e com 65 anos ela aposentou-se de suas atividades profissionais e públicas.

2) Uma senhora de 55 anos observou que seus ciclos menstruais estavam mais curtos, e consultou seu médico após 4 meses de amnorréia. Ela queixou-se de ondas de calor, distúrbios do sono e ressecamento vaginal. Foram, então, prescrito estrógenos conjugados 0,625 mg diariamente e medroxiprogesterona 5 mg nos dias 16 a 25 de cada mês. Este tratamento produziu um retorno do sangramento menstrual normal ao final de cada ciclo. Inicialmente, ela sentiu algumas náuseas, e engordou 3 kg, mas o desconforto desapareceu após 3 ciclos de tratamento.

Quatro anos após, a paciente notou uma pequena massa com aproximadamente 2 cm de diâmetro no seu seio esquerdo. A investigação radiológica e uma biópsia de aspiração revelaram um carcinoma de seio. O estrógeno e a progestina foram suspensos, e a paciente submeteu-se a uma mastectomia e recebeu tratamento radioativo pós-operatório. O carcinoma provou ser fortemente positivo para estrógenos, e ela iniciou o tratamento com tamoxifeno 40 mg diariamente. Ela permaneceu bem com este tratamento, e não houve sinais de metástases durante os próximos 5 anos. O tamoxifeno foi retirado e ela continuou sentindo-se bem.

3) Um homem de 30 anos queixou-se de dor epigástrica que o acometia durante a noite. Em geral, a dor não se estendia às costas nem para os lados do corpo. Ele disse que poderia comer alimentos gordurosos sem sentir dor, muito embora ele tenha abandonado os alimentos muito picantes e quentes durante algum tempo. Na verdade, a dor parecia acontecer quando ele passava mais tempo sem se alimentar, e comer fazia com que se sentisse melhor. Ocasionalmente, ele tomava algum antiácido líquido por sua própria conta, mas, ultimamente isso não estava resolvendo. Ele negou que apresentasse fezes endurecidas ou vômitos com sangue.

O exame clínico revelou um homem com bom estado físico, bem nutrido. O abdômen não estava distendido, mas havia sensibilidade epigástrica com apalpação. Testes laboratoriais foram solicitados. A taxa de hemoglobina estava um pouco baixa (12,2 mg/mL) e a contagem de plaquetas, ligeiramente elevada. A endoscopia do estômago e do duodeno mostraram gastrite nodular com uma úlcera de 1 cm na parte superior do duodeno. Biópsia de antro foi coletada para histologia e cultura.

O paciente iniciou o tratamento com ranitidina (300 mg) na hora de deitar, à noite. Ele sentiu-se melhor. Após 7 dias, os dados laboratoriais estavam disponíveis: as biópsias gástricas foram positivas para Helicobacter pylori. Desta forma, o tratamento foi alterado: a ranitidina foi suspensa e a terapia tríplice incluído um supressor ácido e antibiótico foi substituído. Uma vez que o paciente era alérgico à penicilina, amoxicilina foi substituída pela claritromicina. Com uma combinação de omeprazol, claritromicina e metronidazol, o paciente sentiu-se bem apesar da queixa de náusea persistente. Quando tentou beber vinho no jantar, ele vomitou. Após 2 semanas, o tratamento foi suspenso e ele sentiu-se melhor.

Seis meses depois, os sintomas dispépticos retornaram. A endoscopia do trato gastrointestinal superior foi repetida, mas o estômago e o duodeno pareciam normais. Em particular, nenhuma úlcera foi encontrada. A biópsia gástrica foi feita e mostrou-se novamente positiva para H. pylori. O tratamento foi reinstituído com subsalicilato de bismuto, claritromicina e tetraciclina. O tratamento cessou após 2 semanas e os sintomas não recorreram.

4) Uma mulher com 48 anos, com menopausa precoce, aparentava boa saúde e estava fazendo reposição hormonal, apresentou alergia sazonal nos últimos invernos e outonos. Nestes períodos ela se auto medicava com difenidramina, ou outros anti-histamínicos relacionados, que proporcionava melhora dos sintomas, mas acompanhados de moderado grau de sedação. Uma propaganda veiculada em uma revista a convenceu que os novos anti-histamínicos poderiam causar significante melhora sem sedação ao longo do dia. Assim, ela passou a usar terfenadina (60 mg) 3 vezes ao dia. Uma vez que esse medicamento é vendido sem prescrição médica, ela não se importou em avisar seu médico.

Ela estava feliz com a sua escolha porque não se sentia sedada nem apareceram outros fenômenos colaterais. Ao final do período alérgico, ela foi acometida de uma infecção aguda do trato respiratório superior, para qual seu médico prescreveu claritrimicina (250 mg) 3 vezes ao dia. Após 3 dias, tomando terfenadina e claritromicina, ela queixou-se de fadiga, dor de cabeça, palpitação e fraqueza nos membros inferiores. Um ECG mostrou um prolongamento significante no intervalo QT, com disritmia ventricular (torsades de pointes). Quando questionada, ela contou ao seu médico sobre a terfenadina, e ele trocou por difenidramina durante a terapia com antibiótico. Ela foi avisada para não misturar anti-histamínicos chamados não sedativos com outros medicamentos sem antes consultar seu médico.

5) Um garoto de 6 anos com um histórico de febre feno médica, tratada sucessivamente com vários tipos de medicamentos, teve uma reação anafilática como resultado de uma picada de abelha. Num pronto-socorro, foi ordenado que se administrasse adrenalina 0,3 mg, em água estéril por via subcutânea. Entretanto, por um erro, a adrenalina foi administrada intravenosa, por uma jovem enfermeira atendente de emergência. Isto resultou em um perigoso aumento da pressão arterial (180/125 mmHg) e aumento dos batimentos cardíacos. O garoto estava bastante assustado e tenso. Ele estava com finos tremores nas mãos, a pele estava fria e pareceu estar com dificuldade respiratória.

Foi administrado imediatamente nitroprussiato de sódio por infusão contínua, numa taxa de 0,5 µKg/min, assim como propranolol por infusão endovenosa lenta numa concentração em torno de 1,0 mg/min.

Houve cuidadosa monitorização da pressão sanguínea, da função cardíaca com ECG acompanhada de intervenção quando necessário. Atropina foi deixada para ser utilizada se a diminuição dos batimentos cardíacos se tornasse muito intensa e um problema se iniciasse.

A hipertensão e a taquicardia foram sucessivamente controladas, as condições do garoto se tornaram estáveis em algumas horas e, então, ele estava pronto para retornar a sua casa. O médico da família sugeriu que os pais do garoto tivessem sempre um kit contendo adrenalina SC e orientou para que o usasse no caso do garoto sofrer um ataque subsequente.

6)Uma mulher com 55 anos de idade,fumava mais de 20 cigarros ao dia, até três meses antes de sentir dores no peito. A dor era localizada atrás do esterno irradiada para o braço esquerdo. A dor aparecia quando subia escadas e era notada quando ela caminhava ao vento frio. A sensação melhorava após 2 ou 3 minutos de cessar o exercício. Ao exame médico, a paciente demonstrou sobrepeso (30% acima de seu peso ideal), a pressão estava em 180/100 mmHg (tomada após 4 minutos na posição supina) e o coração, avaliado : o ECG demonstrou um desvio nos batimentos dos ventrículos esquerdos, mas nenhuma evidência de doença valvular.

A paciente foi instruída para usar nitroglicerina sublingual ao sentir a dor no peito, ou antes de iniciar qualquer atividade que sabidamente produzisse dor.

Ela permaneceu bem por vários meses durante o verão e outono. Mas no início do inverno, apareceram novamente as dores no peito que ocorriam ao se exercitar. Um fármaco bloqueador do canal de cálcio (diltiazem) foi prescrito começando com a dose de 180 mg de Cardizem CD, o que promoveu redução significativa na freqüência e severidade da dor ao exercício.

7) Um senhor de 64 anos foi ao consultório médico devido à dificuldade de respiração, cansaço e aparecimento de edema periférico. Há 20 anos apresenta uma história de Diabetes Melitus não insulino-dependente, tratada com hipoglicemiantes orais. No passado ele teve 2 infartos do miocárdio, e desde então vem utilizando Captopril 50 mg, duas vezes ao dia, e ocasionalmente Furosemida , quando necessário. Ao exame, foi observada fibrilação atrial, que não havia sido vista anteriormente. Os batimentos cardíacos eram 130 bpm na sístole e 100 na diástole. O exame clínico revelou edema em ambas pernas e joelhos e finos estentores na base de ambos pulmões. Ao paciente foi prescrita Digoxina na dose de 0,25 mg ao dia , e Furosemida 40 mg duas vezes ao dia, e foi recomendado diminuir a ingestão de sal.

Dez dias após a consulta, o paciente queixou-se de palpitações pois estava sentindo períodos de batimentos cardíacos irregulares várias vezes ao dia. Um eletrocardiograma (ECG) realizado mostrou batimentos cardíacos ventriculares prematuros com taquicardia ventricular. Ele foi encaminhado ao cardiologista de plantão no hospital , e os exames mostraram que a creatinina sérica estava duas vezes acima do normal.

Os níveis de Digoxina eram 3,8 nmol/L (faixa terapêutica: 1,0 a 2,6 nmol/L); o potássio sérico estava normal. O cardiologista retirou a Digoxina e internou o paciente no hospital para monitorização do ECG. Após 6 dias as arritmias ventriculares desapareceram e os níveis de Digoxina estavam em 1,8 nmol/L. O paciente recebeu alta com 0,125 mg de Digoxina diariamente, e a velocidade dos batimentos cardíacos passou a 80-90 bpm.

8) Um homem de 53 anos e história de hipertensão grave por pelo 20 anos, geralmente bem controlada com medicamentos, interrompia periodicamente o tratamento, às vezes por períodos prolongados. Algumas semanas antes de admissão ao hospital, ele resolveu interromper os medicamentos que incluíam lisinopril, nifedipina e atenolol. Alguns dias antes do internamento esse homem apresentou cefaléia, e sua esposa observou um certo grau de confusão mental. No internamento foram encontrados sinais neurológicos multifocais. A pressão sangüínea estava em 240/135 mmHg, e o paciente apresentava papiledema, ruídos em ambos os pulmões e inúmeros eritrócitos na urina.

9) Um homem de 45 anos consultou o médico, pois estava apresentando muita vontade de urinar durante a noite, muita sede e fadiga. Nesta época, ele apresentava sobrepeso e seus hábitos eram sedentários. Os testes laboratoriais mostraram que os níveis de glicose em jejum estavam em 180 mg/dL (normal 70 – 110 mg/dL), mas não havia presença de cetonas na urina, ou outro desvio metabólico. Diabetes Melitos foi o diagnóstico, e o paciente foi orientado a seguir uma dieta com restrições de açúcar e gorduras.

Após 2 meses com esta dieta ele apresentou um nível de glicose em jejum de 115 mg/dL, e 2 horas após o lanche seu nível foi de 188 mg/dL. Os níveis de hemoglobina Alc estavam em 10,5% (normal < 6%). Iniciou-se então o tratamento com Glibenclamida na dose de 5 mg antes do café da manhã e 5 mg antes do jantar, mas os níveis de glicose ainda permaneceram elevados. A dose foi então aumentada para 10 mg, duas vezes ao dia, quando apresentou um bom resultado.

No ano seguinte, durante visitas de rotina ao médico, sua pressão estava 140/190 mmHg, 150/95 mmHg, 150/100 mmHg. Seu médico iniciou terapia anti-hipertensiva com enalapril e propranolol. Três semanas depois, o paciente foi encontrado em casa em estado semi-consciente, como resultado de uma severa hipoglicemia, porque havia caminhado um pouco mais durante a manhã. Após ser reanimado, ele relatou que não sentiu qualquer sintoma de hipoglicemia.

10) Um senhor de 65 anos de idade, com história de DPOC e DMNID, procurou seu médico com queixa de excreção urinária entrecortada e nocturia. Ao exame físico, a próstata demonstrou aumento na palpação. Ele foi encaminhado ao urologista e agendado para prostatectomia transuretal.

Três semanas antes da cirurgia, ele desenvolveu disuria e hematúria. A cultura de urina confirmou cistite por E. coli, sensível a ampicilina e quinolonas e resistente ao sulfametoxazol-trimetropim. A infecção foi tratada com ampicilina oral (250 mg) 4 vezes ao dia, por 7 dias, e a recuperação ocorreu totalmente. Três semanas após, o paciente foi internado para prostatectomia, que foi realizada sob profilaxia antibiótica perioperativa intravenosa, com ampicilina (1g) e gentamicina (80 mg) administradas 1 hora antes e nas 6 horas após a cirurgia. Ele recuperou bem deste procedimento.

Uma semana após a alta, ele foi ao urologista para retorno. Um teste de VDRL (“Veneral Diseases Research Laboratory”) e um teste confirmatório, que havia sido feitos como parte da rotina hospitalar, mostraram-se positivos. O paciente não se lembrava de história de sífilis, mas havia se relacionada com prostitutas quando serviu como soldado na Segunda Guerra. Ele não apresentava nenhuma evidência clínica de sífilis terciária no SNC e SCV. Muito embora, um resultado falso positivo no teste VDRL não pudesse ser descartado, ele foi tratado com penicilina G benzatina 2.400.000U, semanalmente por 3 semanas, devido à possibilidade de sífilis latente não tratada.

Três anos depois, ele deu entrada à emergência com sintomas de dor retroesternal no peito por 3 horas. Foi feito um diagnóstico de angina peitoral instável. Após um cateterismo coronário de urgência, foi confirmada uma disfunção vascular. Procedimento de ponte arteriolar foi feito, durante o qual ele recebeu profilaxia antibiótica endovenosa com cefazolina 1g antes e 1 g após, de 6 em 6 horas, até 48 horas.

A cirurgia foi bem sucedida, mas 48h após ele apresentou febre e elevação na contagem da série branca, bem como um infiltrado pulmonar observado pelo exame de raio X peitoral. O diagnóstico de pneumonia nosocomial foi feito, e ele foi tratado com cefotaxima (1g) a cada 8 horas.

Tal decisão foi baseada no conhecimento de que organelas Gram-negativas são os patógenos usuais em pneumonias hospitalares. Uma cefalosporina de terceira geração foi escolhida neste caso, porque o paciente apresentou elevação da creatinina sérica para 300µmol/mL após a cirurgia, e seu médico preferiu descartar os aminoglicosídeos devido a nefrotoxicidade. Quarenta e oito horas após, a cultura do exudato mostrou-se positiva para Klebsiella pneumoniaeresistente à ampicilina e sensível à cefotaxina, e uma cepa de Pseudomonas aeroginosa sensível à tobramicina e imipenem, e resistente a cefotaxima e ceftazidima. Cefotaxima foi então alterada para imipenem (500 mg) a cada 6h por 48horas.

Apesar de continuar o tratamento antibacteriano, a incisão no local da remoção da veia ficou vermelha e quente. Uma coleta foi feita do exudato purulento e mostrou cultura positiva de staphylococcus aureus, meticilina-resistente. Vancomicina intravenosa, 1g a cada 12h, foi adicionada ao regime antibiótico e o paciente foi mantido no isolamento. A situação melhorou com a pneumonia resolvida, e o paciente teve alta do hospital após mais 2 semanas de terapia.

11) Miguel F., um adolescente ativo, era o primeiro aluno de sua sala na escola rural de Manitoba, para onde ia de bicicleta. Com 12 anos de idade, ele começou a relatar visões e geralmente apresentava-se mal humorado e confuso. Um diagnóstico de esquizofrenia foi feito, e ele iniciou o tratamento com haloperidol. Ele começou a apresentar tremor muscular, e seu médico adicionou benzatropina à sua medicação. Com esse tratamento, ele apresentou-se sonolento, não responsivo e confuso, e foi hospitalizado para melhor investigação.

Após 12 dias, Miguel teve uma convulsão tônico/clônica. Sob esta condição foi feito um novo diagnóstico de epilepsia parcial complexa, e ele começou o tratamento com carbamazepina. No início, ele reagiu com confusão e diplopia geralmente 2 horas após cada dose. Então foi alterada para uma preparação de liberação lenta e os sintomas desapareceram. Carbamazepina previniu os ataques tônico-clônicos posteriores, mas ele ainda experimentava experiências ocasionais de convulsões parciais complexas, nos quais percebia alucinações auditivas e visuais semelhantes àquelas que apresentou no início da doença. Ele foi capaz de continuar os estudos, mas precisa fazer um cuidadosa monitorização da dose do fármaco.

12) Uma frágil senhora de 72 anos, foi admitida no hospital com um histórico de dor lombar com duração de 3 semanas. O médico de sua família fez um diagnóstico de artrite degenerativa da espinha lombar e precreveu AINEs para dor e diazepam como

relaxante muscular e sedativo. O dor persitiu, entretanto, e o exame radiográfico revelou uma fratura comprimindo a 4º vértebra lombar. Na admissão, a paciente media 1,62m e pesava 44,5Kg. Na seqüência foi prescrito sulfato de morfina 7,5 mg IM 6/6h. A 1º injeção produziu uma grande redução da dor, entretanto ela sentiu um pouco nauseada e não teve apetite para a comer a refeição que lhe foi servida. No segundo dia deste tratamento, ela sentiu muita sonolência e confusão mental. Seu volume de urina baixou para 270ml em 24h e não teve movimento no intestino. Sua cor se tornou acizentada e sua respiração diminuiu, se tornou superficial e irregular.

Neste ponto, uma injenção de Naloxona 100µg foi administrada e sua cor e respiração voltaram quase que imediatamente, entretanto a dor também retornou. Uma hora depois, ela se sentiu bastante sonolenta e com depressão respiratória.

Em consideração a este quadro, foi ordenado retirar a morfina IM e foi iniciado o PCA ( analgesia controlada pelo paciente) com morfina EV, 1-2mg/injeção e um limite máximo permitido de 7mg em 1 hora. Como terapia suplementar doses baixas de AINEs também foi considerado, mas foi suspenso uma vez que o PCA promoveu em efeito calculado

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

PAGE, C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. São Paulo: Manole, 1999.

RANG, H.P et al., Farmacologia. 5° ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.

FARMACOLOGIA. Disponível em : . Acesso em: 02 outubro 2002.

KATSUNG,B.G; Farmacologia Básica e Clínica. 8ª ed. São Paulo: Editora Guanabara S.A, 2003.