FARMACOLOGIA GERAL PARTE 1
CENTRO UNIVERSITÁRIO FEDERAL EFOA/CEUFE
FARMACOLOGIA
Profª Drª Olinda Maria Gomes da Costa Vilas Boas
Profa do Depto de Farmácia da EFOA/CEUFE COLABORADORES: José Geraldo Borges
Oswaldo Miguel Júnior Fabiana de Souza Santos Francisca Helena Calheiros Zanin
Zuleica Raquel de Novaes Maria Betânia de Freitas Mariana Queiroz Silva André
Antonieti Silva Andréia Elisa Rodrigues Telles Lueli Paula dos Santos ALFENAS -
MG 2004
I
- PRINCÍPIOS GERAIS
História
da Farmacologia
As
civilizações antigas usavam uma mistura de magia, religião e drogas para o
tratamento de doenças e as drogas freqüentemente eram tidas como mágicas, sendo
oriundas de plantas ou animais. Aquele que detinha o conhecimento sobre as
drogas e poções era respeitado e temido.
O
conhecimento das drogas cresceu paralelamente ao conhecimento das funções
orgânicas como anatomia, fisiologia, bioquímica, e ao desenvolvimento da
química.1
1-PAGE,
C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. São Paulo: Manole, 1999.
?
Pesquisar sobre a história da farmacologia.
Definição
Farmacologia
é a ciência voltada para o estudo das drogas sob todos os aspectos, desde as
suas origens até os seus efeitos no homem. Atualmente, a farmacologia é
estudada em seus aspectos de farmacodinâmica e farmacocinética.
1)
CONCEITOS
Fármaco
– Uma substância definida, com
propriedades ativas, produzindo efeito terapêutico
Droga – Qualquer substância que interaja com
o organismo produzindo algum efeito.
Medicamento – É uma droga utilizada com fins
terapêuticos ou de diagnóstico.
Muitas
substâncias podem ser consideradas medicamentos ou não, depende da finalidade
com que foram usadas.
Por
exemplo:
A
vitamina C se for obtida por meio dos alimentos é considerada um nutriente, mas
se for administrada na forma pura para correção de estados carenciais ou como
estimulante das defesas orgânicas é definida como um medicamento
·
Reações
Adversas :
Relacionadas
com a ação farmacológica principal do fármaco: Podem ocorrer quando há um aumento da
dose ou intreração entre fármacos. São classificadas como A – “aumentadas” e são previsíveis
Ex:
Hemorragias por anticoagulante
Não-relacionadas
com a ação farmacológica principal do fármaco: Podem ser entendidas quando aparecem
em conseqüência de dose excessiva, mas com efeitos não relacionados ao modo de
ação.
Ex:
Hepatotoxicidade ocasionada por analgésicos
Podem
ser também imprevisíveis, pois podem ocorrer mesmo com doses terapêuticas
Ex:
Anemia aplática com o uso de antibacterianos
São
classificadas como B – “bizarras” e são chamadas de
idiossincráticas.
2)
FARMACODINÂMICA
A
farmacodinâmica estuda a inter-relação da concentração de uma droga e a
estrutura alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação.
No
que concerne ao mecanismo de ação, os fármacos podem ser classificados em dois
grandes grupos.
a-) Fármacos estruturalmente inespecíficos, cuja atividade resulta da interação
com pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. As ações dessas drogas
dependem, em última análise, de suas propriedades físico-químicas tais como a
solubilidade, o pKa, o poder oxi-redutor e a capacidade de adsorção.
b-) Fármacos estruturalmente específicos, cuja atividade resulta da interação
com sítios bem definidos apresentam, portanto, um alto grau de seletividade. As
drogas desse grupo também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e
a atividade exercida.
b.1.
Fármacos que interagem com enzimas
b.2.Fármacos
que interagem com proteínas carregadoras
b.3.
Fármacos que interferem com os ácidos nucléicos
b.4.Fármacos
que interagem com receptores
?
Cite exemplos de fármacos de estruturas específicas e fármacos de estruturas
inespecíficas.
2.1)
Receptores
“Receptores
são estruturas moleculares altamente especializadas, que tem no organismo
afinidade de interar-se com substâncias endógenas com função fisiológica, e que
podem também reagir com substâncias exógenas, que tenham características
químicas e estruturais comparáveis às substâncias que ocorrem naturalmente no
organismo.”2
2(Profª Drª W.P.B. Ramos – Apostila de
Farmacologia – Unesp)
Os
receptores ligados diretamente ao canal iônico são constituídos por
macromoléculas contendo várias subunidades que, pelo modo como se distribuem,
formam um canal central (ionóforo). Em pelo menos uma dessas subunidades
encontra-se o local de reconhecimento de ligantes ou de fármacos.
Os
receptores vinculados às proteínas G, quando ativados, desencadeiam um processo
de transdução e amplificação, cujo resultado final resulta de uma ativação em
cascata de sistemas enzimáticos.
Os
receptores ligados a proteínas de transdução são receptores de membrana que
incorporam um domínio intercelular de proteína quinase ( em geral, tirosina
quinase) em sua estrutura. Podem fazer uma acoplamento direto ou indireto, ex.
receptor de insulina, receptor de fator de crescimento.
Os
receptores nucleares são receptores que regulam a transcrição de genes.
?
Exemplos de medicamentos que atuam sobre receptor.
2.2)
Ligação fármaco-receptor
Tipos:
·
Ligações
covalentes
·
Ligações
iônicas
·
Ligações
de H ou pontes de H
·
Ligações
dipolo-dipolo
·
Ligações
de Van der Walls
A ligação covalente é uma ligação forte e estável podendo ser irreversível; as outras ligações não são permanentes, e as mais observadas. Isso decorre no intervalo e na regularidade das doses. Assim tem-se:
·
♦ Uma molécula de fármaco combina-se
reversivelmente com um
único
receptor.
·
♦ Todos os receptores são idênticos e
acessíveis ao fármaco.
·
♦ Somente pequena fração do fármaco
participa da formação de
complexos.
·
♦ A resposta biológica é proporcional ao
grau de ocupação.
2.3) Conseqüências da ligação fármaco-receptor
A afinidade de uma droga por algum componente
macromolecular específico da célula e sua atividade estão intimamente relacionados a sua
estrutura química. A configuração espacial, o arranjo atômico, e a disposição
da molécula determinam especificidade e encaixe com o receptor farmacológico.
Se
a estrutura do fármaco for específica ao receptor ocorrerá uma interação
farmacológica à situação, podendo ou não decorrer em atividade intrínseca.
Chama-se
agonista a droga que apresenta afinidade pelo receptor e atividade intrínseca
na célula; agonista parcial é aquela que possui afinidade e atividade
intrínseca reduzida; o agonista inverso é a droga que apresenta afinidade e
atividade intrínseca contrária a ação original da mesma. O antagonista possui
afinidade mas não apresenta mesma atividade intrínseca.
O
conhecimento da localização e função do receptor de fármacos permite ao
farmacologista prever com segurança os efeitos colaterais e interações que
possam ocorrer com o uso clínico dos medicamentos.
O
estudo do mecanismo de ação da droga é de grande importância, não só para o uso
racional adequado e consciente da droga, como para a elucidação de fenômenos
fisiológicos e bioquímicos nos diversos níveis da estrutura do organismo
?
Traçar as curvas dose/efeito para agonistas e antagonistas
3)
FARMACOCINÉTICA
A
farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo,
desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida, de forma
mais exata, como o estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição,
biotransformação e eliminação dos fármacos ou dos seus metabólitos. O fármaco
não cria ações no organismo, ele atua aumentando ou diminuindo o metabolismo em
determinada situação.
Existem
conceitos básicos na farmacocinética cuja compreensão é fundamental para a
utilização dos medicamentos. O primeiro deles refere-se ao que é chamado de
biodisponibilidade: a quantidade de uma substância que, introduzida no
organismo, ganha a circulação e, portanto, torna-se disponível para exercer sua
atuação terapêutica.
Com
a via intravenosa a biodisponibilidade é de 100%, pois toda substância alcança
a corrente circulatória . Mas no caso da via oral (ou outra via que não a
intravenosa), a absorção nunca é total e, portanto, a substância não ficará
100% disponível, pois é certo que parte não conseguirá chegar à corrente
sanguínea.
⇒ Biodisponibilidade : É a fração da droga não alterada que
atinge seu local de ação após a administração por qualquer via.
A
concentração máxima (Cmax) que a substância atinge no plasma e o tempo máximo
(Tmax) para aquela concentração ser atingida, são aspectos do comportamento das
drogas dentro do organismo utilizados como parâmetros que definem as doses
terapêuticas, as reações adversas e as intoxicações com medicamentos .
Bioequivalência
é o aspecto no qual comparamos a biodisponibilidade de dois medicamentos, isto
é, como ambos se comportam no organismo em termos de disponibilidade para
exercer sua ação terapêutica. Caso ambos tenham Cmax e Tmax semelhantes, ou
seja, AUC equiparáveis, são considerados bioequivalentes.
Assim tem-se um
medicamento genérico, caso tenha passado pela prova da bioequivalência, sendo
sua biodisponibilidade semelhante àquela do medicamento padrão ou de
referência.
·
Para
ilustrar, usaremos um paciente que toma um comprimido de diclofenaco (Cataflam®):
Cinética:
Ele
é desintegrado pelo estômago, absorvido pelo intestino vai para a corrente
sangüínea onde é transportado até o local da inflamação.
Dinâmica:
Lá
o diclofenaco atua inibindo a atividade da ciclooxigenase e consequentemente
diminui a produção de prostaglandinas as quais, por serem vasodilatadores
potentes, aumentam a permeabilidade vascular e causam as reações inflamatórias,
ou seja, o diclofenaco diminui a produção de prostaglandinas e a inflamação.
Cinética:
Depois
de exercer sua função o diclofenaco é metabolizado pelo fígado e depois
eliminado pelos rins.
FARMACODINÂMICA - FARMACOCINÉTICA
3.1) Absorção e distribuição das drogas
A absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma. A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração exceto para a endovenosa. Há casos, como a inalação de um aerossol, ou para aplicação tópica, em que a absorção não é necessária para a ação do fármaco, mas para grande maioria, só ocorre ação farmacológica se houver absorção. Dessa forma, a via de administração é um fator importante na ação terapêutica do fármaco.
Vias
de Administração de Fármacos
a-)
Administração sublingual
É
necessária uma resposta rápida, uma vez que a região sublingual é extremamente
irrigada e conectada aos vasos de bom calibre, especialmente se o fármaco é
instável ao pH gástrico ou é metabolizado rapidamente pelo fígado.
b-)
Administração oral
Na
grande maioria, os fármacos são tomados pela boca e engolidos. Via de regra
cerca de 75% de um fármaco oralmente administrado são absorvidos em 1-3 h.
Deve-se considerar a motilidade gastrintestinal, o fluxo sanguíneo esplâncnico,
o tamanho das partículas, a formulação e fatores físico-químicos.
As
formas de administração por via oral, como comprimidos, drágeas, cápsulas,
xaropes são simples e práticos, conferindo comodidade ao usuário.
Devido
às necessidades terapêuticas, as preparações farmacêuticas são formuladas
normalmente de modo a produzir as características de absorção desejadas.
Assim,
as cápsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas por algumas
horas após a ingestão, para retardar sua absorção ou os comprimidos podem ter
um revestimento resistente com a mesma finalidade. Pode-se ter incluído numa
cápsula uma mistura de partículas de liberação lenta e rápida , para produzir
absorção prolongada.Essas preparações podem reduzir a frequência de
administração necessária, e diminuir os efeitos adversos relacionados com
elevadas concentrações plasmáticas logo após a administração.
c-)
Administração retal
A
administração retal é utilizada para fármacos que têm, necessariamente,
produzir um efeito local, ou para a produção de efeitos sistêmicos. A absorção
por via retal muitas vezes não é confiável, mas esta via pode ser útil em
pacientes incapazes de tomar medicações pela boca (apresentando vômitos,
crianças, idosos, portadores de transtornos psiquiátricos ou em estado de
coma).
d-)
Administração cutânea
Esta
é utilizada principalmente quando se quer um efeito local sobre a pele. A
absorção é considerável, podendo levar aos efeitos sistêmicos. Muitas drogas
são mal absorvidas pela pele devido à baixa solubilidade das mesmas.
Tem-se
aumentado o uso de formas de administração transdérmica, em que o fármaco é
incorporado a uma embalagem presa com fita adesiva a uma área de pele fina.
Essas embalagens adesivas produzem um estado de equilíbrio estável e têm
diversas vantagens, especialmente a facilidade de retirada no caso de efeitos
indesejáveis. Contudo, o método só é adequado para certos fármacos
relativamente lipossolúveis, e essas preparações são caras.
Muitos
fármacos podem ser aplicados como gotas oculares, baseando-se na produção de
seus efeitos pela absorção através do epitélio do saco conjuntival.
e-)
Administração por inalação
A
inalação é a via usada para anestésicos voláteis e gasosos. Para esses agentes
o pulmão serve como via de administração e eliminação, e as trocas rápidas que
são possíveis em conseqüência da grande área de superfície e do grande fluxo
sangüíneo permitem a obtenção de ajustes rápidos na concentração plasmática.
f-)
Administração por injeção
A
injeção endovenosa é a via mais rápida e mais precisa para administração de um
fármaco. A concentração máxima eficaz que chega aos tecidos depende
fundamentalmente da rapidez da injeção. Na administração endovenosa não ocorre
absorção, apenas distribuição.
A
injeção subcutânea ou intramuscular de fármacos produz geralmente um efeito
mais rápido que a administração oral, mas a taxa de absorção depende muito do
local de injeção e de fatores fisiológicos , especialmente do fluxo sanguíneo
local. Os fatores que limitam a velocidade na absorção a partir do local de
injeção são: difusão através do tecido, remoção pelo fluxo sanguíneo local,
formação de complexos entre fármacos (ex: insulina + protamina,
benzilpenicilina) ou injeções oleosas (para hormônios).
As
drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecular pequeno e portanto
essas drogas deixam facilmente a circulação por filtração capilar, embora isso
possa ser modificado pela extensão de ligação da droga às proteínas plasmáticas
como a albumina.
Em
presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a
atividade farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração
glomerular e por processos ativos também está diminuída. A proteína ligada
serve como reservatório de fármaco. Uma droga extensamente ligada às proteínas
plasmáticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que também
apresente ligação extensa.
Após
absorção o fármaco se distribui nos líquidos corporais podendo ser armazenado
nos tecidos, metabolizado ou excretado diretamente. O volume de distribuição é
um volume aparente, pois a distribuição não se dá de forma homogênea nos
líquidos corporais, e este parâmetro é definido como o volume de líquido
necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo na mesma
concentração presente no plasma.
3.2)
Fatores que influenciam na absorção e distribuição das drogas
Existem
propriedades químicas do fármaco e variações fisiológicas do organismo que
interferem na sua absorção.
Sabe-se
que as drogas são absorvidas na sua forma íntegra, não ionizada, uma vez que as
membranas celulares são essencialmente bicamadas lipídicas contendo várias
moléculas protéicas que regulam a homeostasia celular. Dessa forma o pH do
local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a fração da mesma
na forma não ionizada que pode se difundir através das membranas celulares.
Um
conceito útil é o de que as substâncias tendem a existir na forma ionizada
quando expostos a ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas
ácidas são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais
básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas com a
diminuição do pH, em locais ácidos.
O
coeficiente de partição, pode exercer papel importante na absorção da droga,
pois reflete a solubilidade da molécula em um solvente lipídico em relação à
sua solubilidade em água ou em um tampão fisiológico.
Outros
fatores devem ser considerados:
·
♦ Natureza química da molécula
·
♦ Peso molecular
·
♦ Motilidade gástrica
·
♦ Área da superfície de absorção
·
♦ Fluxo sanguíneo
·
♦ Eliminação pré-sistêmica
·
♦ Ingestão com ou sem alimentos
4) TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS
A
absorção, a distribuição, a biotransformação e a eliminação de uma substância
envolvem a sua passagem através das membranas celulares. Por conseguinte, é
essencial conhecer os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as
membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que
influenciam esta transferência.
A
capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e
outras barreiras, para circular livremente, depende em grande parte do tamanho
e forma moleculares e da sua solubilidade em meios aquosos e lipídicos.
Os
seguintes mecanismos de transporte através de membranas são relevantes para o
transporte das drogas.
4.1)
Difusão passiva de drogas hidrossolúveis:
Depende,
em grande parte, do tamanho molecular da droga. Isto se deve ao fato de canais
aquosos da membrana celular ter em aproximadamente 8 Å e restringirem a
passagem de qualquer molécula maior do que as que possuem peso molecular de
150.Esses canais da membrana celular consistem em vias através das proteínas.
Não
é o principal mecanismo de transporte de drogas.
4.2)
Difusão passiva das drogas lipossolúveis:
Principal
mecanismo de transporte dos fármacos. A velocidade de difusão depende dos
seguintes fatores:
·
• Concentração da droga
·
• Coeficiente de partição óleo/água
·
• Concentração de prótons (pH)
·
• Área para difusão da droga
4.3) Transporte Ativo :
Ocorre
entre membranas neuronais, células tubulares renais e hepatócitos. As
características do transporte ativo:
·
• Seletividade Inibição competitiva
·
• Demanda de energia
·
• Saturabilidade
·
• Movimento contra um gradiente
eletroquímico
4.4) Pinocitose e Fagocitose:
A
pinocitose envolve a invaginação de uma parte da membrana celular e o
encerramento, no interior da célula, de uma pequena vesícula contendo componentes
extracelulares .O conteúdo da vesícula pode então ser liberado na célula ou
expulso pelo outro lado desta. Este mecanismo parece ser importante no
transporte de algumas macromoléculas, mas não há nenhuma evidência de que
contribua de modo apreciável para o movimento de moléculas pequenas.
·
4.5) Difusão Facilitada:
Transporte
mediado por transportadores, no qual não existe demanda de energia e o
movimento da substância é a favor do gradiente eletroquímico. A difusão
facilitada ocorre principalmente para substâncias endógenas, que têm baixa
velocidade de difusão simples pelas membranas.
·
4.6) Passagem através de lacunas
intercelulares:
Nos
capilares o fluxo maciço através dos poros intercelulares é o principal
mecanismo de passagem de fármacos, com exceção do Sistema Nervoso Central.
Estas lacunas intercelulares são suficientemente grandes para que a difusão
através da maioria dos capilares seja limitada pelo fluxo sanguíneo e não pela
lipossolubilidade ou pH (não precisa ocorrer passagem pelas membranas). Isto é
um fator importante na filtração pelos glomérulos nos rins e na absorção de
drogas administradas por via IM e SC.
5)
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
A
maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo. Após as
reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais
hidrossolúveis e com menor atividade biológica.
As
reações de metabolização das drogas foram classificadas em duas categorias com
processos de fases 1 e 2.
Os
processos de fase 1 envolvem oxidação, redução, e hidrólise. Essas reações
fornecem um grupo funcional que aumenta a polaridade da droga, e um sítio que é
utilizado em reações para o metabolismo de fase 2. Nessa fase ocorre conversão
do fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou
hidrólise.
O
metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às
vezes, mais ativo que a molécula original.
Quando
o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado
pró-droga (p. ex. enalapril). Assim, as pró-drogas são compostos químicos
convertidos em substâncias farmacologicamente ativas após a biotransformação.
Os
processos de fase 2 envolvem a conjugação ou reações sintéticas em que um
grupamento químico grande é ligado à molécula. Isto também aumenta a
solubilidade em água e facilita a excreção do metabólito.
Deve-se
ressaltar que um mesmo fármaco pode sofrer várias vias de metabolização no
organismo, e que não necessariamente ambas as fases ou na ordem que elas se
apresentam.
As
enzimas que metabolizam as drogas apresentam uma multiplicidade de formas e
diferenças inter-individuais na expressão genética que podem contribuir para as
diferenças inter-individuais no metabolismo das mesmas.
A
síntese enzimática elevada como resultado da presença de um composto químico
exógeno é referida como indução, e pode ser decorrente de alterações nos ácidos
nucléicos, ou nos processos pós-tradução, por exemplo. Esta estimulação pode
ser produzida por certas drogas e constituintes alimentares, álcool e tabagismo.
Embora
o fígado seja considerado o órgão máximo de metabolização das drogas, a maioria
dos tecidos é capaz de metabolizar drogas específicas, isso vai depender da
expressão genética da enzima no tecido.
a-)
Metabolismo de fase 1
·
Oxidação:
Grande
parte do metabolismo oxidativo das drogas é catalisada pelos citocromos
P-450,
que constituem uma superfamília de isoformas enzimáticas das proteínas.
As
enzimas do citocromo são susceptíveis à indução enzimática.
Os
fármacos são catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que
fazem N- e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel
aromático, formação de sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação de
aminas primárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de
oxigênio (dessulfuração).
A
maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínas
estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradas principalmente no
retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer também no córtex adrenal,
nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais de metabolização de droga.
Outras
enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase (DAO) que são mitocondriais e
desaminam oxidativamente aminas primárias e aldeídos. A MAO está envolvida no
metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos são seus inibidores e
podendo interferir no metabolismo de outras drogas.A DAO metaboliza histamina.
·
Redução:
As reações de redução são muito mais raras que as de oxidação, mas algumas delas são importantes, por exemplo as que envolvem a conversão de um grupo cetona em hidroxila. Os glicocorticóides são administrados como cetonas que devem ser reduzidas a compostos hidroxilados correspondentes.
Existem
reações de redução que também envolvem enzimas microssômicas. O fármaco
warfarina é inativado por conversão de um grupo cetônico em um grupo hidroxila.
·
Hidrólise:
As reações hidrolíticas podem envolver enzimas microssômicas hepáticas, ou ocorrerem no plasma e em muitos tecidos. Tanto ligações éster, como amida são susceptíveis à hidrólise, as primeiras mais facilmente que as últimas.
As
proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e têm grande importância na
aplicação terapêutica.
b-)
Metabolismo de fase 2
·
Conjugação:
Se
houver um sítio adequado, que pode decorrer da fase 1 ou que ela já pode
possuir naturalmente, a molécula do fármaco é susceptível à conjugação, isto é,
a fixação de um grupo substitutivo.
Os
grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil,
sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil.
·
Exemplo:
Exemplo
do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico
(que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido
glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois metabólitos diferentes, que
já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente
excretados pelos rins.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
PAGE,
C; CURTIS, M; SURTER, M; WALKER, M; HOFFMAN, B.Farmacologia Integrada. São Paulo: Manole, 1999.
RANG,
H.P et al., Farmacologia. 5° ed. Rio de Janeiro: Elsevier,
2004.
FARMACOLOGIA.
Disponível em : . Acesso em: 02 outubro
2002.
KATSUNG,B.G; Farmacologia Básica e Clínica. 8ª ed. São Paulo: Editora Guanabara
S.A, 2003.
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