domingo, 12 de dezembro de 2010

FARMÁCIA HOSPITALAR - FÁRMACOS EM CRIANÇAS

FARMÁCIA HOSPITALAR - FÁRMACOS EM CRIANÇAS




Eryck Liberato, Patrícia Medeiros Souza,
Celeste Aída Nogueira Silveira e Luciane Cruz Lopes

A prescrição pediátrica deve ser precisa, segura e eficaz. Isso pode ser difícil porque não há suficientes evidências para embasá-la, o que pode acarretar risco para a criança. A aprovação por órgãos reguladores é mais influenciada por considerações comerciais do que clínicas1. Isso resulta em uso de medicamentos não licenciados e prescrição off label. Em geral, pediatras, médicos gerais e outros provêm tratamento com base em sua experiência e julgamento, decidindo sobre indicações, dosagens e formulações.
Na prática clínica, a prescrição racional de medicamentos deve considerar o emprego de dose capaz de gerar efeito farmacológico (eficácia) com mínimos efeitos tóxicos (segurança). Assim, surge a necessidade de se considerarem características fisiológicas da criança, de acordo com seu período de desenvolvimento, e parâmetros farmacocinéticos do fármaco.
As características fisiológicas são variáveis, principalmente na primeira década de vida, acarretando mudanças na funcionalidade de cada órgão4. Durante as fases de crescimento (ver Quadro 3), as crianças estão em contínuo desenvolvimento, quando diferenças e processos de maturação não são matematicamente graduais ou previsíveis.
Quadro 3
Fases de desenvolvimento do ser humano
Fase /idade
·                    pré-natal - 0-9 meses
·                    Embrionária organogênese - 0-3 meses
·                    Fetal - 3-9 meses
·                    Inicial - 3-6 meses
·                    Terminal -6-9 meses
·                    Natal ou perinatal ou intranatal
·                    pós-natal
·                    Infância 0-12 anos
·                    Recém-nascido 0-28 dias
·                    Lactente 0-2 anos
·                    pré-escolar 2-7 anos
·                    Escolar 7-10 anos
·                    Adolescência 10-20 anos
·                    pré-puberal 10 a 12-14 anos
·                    puberal 12-14 a 14-16 anos
·                    pós-puberal 18 a 20 anos
A simples extrapolação de doses de adultos para crianças baseada apenas em peso corporal, área de superfície corporal ou idade  pode trazer conseqüências drásticas. Assim, eficácia e segurança da farmacoterapia nesta fase inicial da vida requerem compreensão completa do desenvolvimento biológico humano e da ontogênese dos processos farmacocinéticos.
O espectro dessas variações se estende desde crianças que nasceram com menos de 36 semanas, tendo imaturidade anatômica e funcional dos órgãos envolvidos nos processos farmacocinéticos, até as que têm mais de oito anos de idade e os adolescentes, em que composição e função dos órgãos aproximam-se das dos adultos jovens4.
Aspectos farmacocinéticos em crianças
Absorção
Logo após o nascimento, o recém-nascido apresenta relativa acloridria; o pH do estômago, praticamente neutro após o parto, decresce para três dentro de quarenta e oito horas e nas vinte e quatro horas seguintes volta a ser neutro, permanecendo assim nos dez dias subseqüentes. A partir de então, há um decréscimo lento e gradual até alcançar valores do adulto por volta dos dois anos de idade. Estas variações de pH não são observadas em prematuros. Eles parecem ter pouco ou nenhum ácido livre durante os primeiros quatorze dias de vida3. O pH intraluminal pode afetar diretamente a estabilidade e o grau de ionização de um fármaco administrado oralmente, influenciando sua absorção.
Esvaziamento gástrico e motilidade intestinal também apresentam alterações na fase inicial da vida. O esvaziamento gástrico pode aumentar cerca de 6 a 8 horas no primeiro ou segundo dia de vida. Fármacos absorvidos primariamente no estômago podem sofrer maior absorção inicialmente, diferentemente dos absorvidos no intestino delgado, que podem ter efeito retardado. O tempo de esvaziamento gástrico se aproxima dos valores dos adultos a partir dos primeiros 6-8 meses de vida.
Em recém-nascidos, o peristaltismo é irregular e lento, ocorrendo aumento do tempo de absorção. Logo, doses usuais podem tornar-se tóxicas. Ao contrário, na vigência de diarréia, o peristaltismo aumentado tende a diminuir o grau de absorção7. Após o nascimento, a alimentação estimula a motilidade gastrintestinal que amadurece durante a primeira infância.
A imaturidade da mucosa intestinal aumenta a permeabilidade, interferindo com absorção intestinal de fármacos e funções biliar e pancreática. Deficiência de sais biliares e de enzimas pancreáticas reduz a absorção de medicamentos que necessitam de solubilização ou hidrólise intraluminal para serem absorvidos. O desenvolvimento dessas funções se dá rapidamente no período pós-natal.
A absorção de fármacos administrados por via intramuscular é afetada pelo reduzido fluxo sangüíneo no músculo esquelético e pelas contrações musculares ineficientes, sobretudo em recém-nascidos. A absorção cutânea de fármacos administrados topicamente aumenta na presença de estrato córneo menos espesso, especialmente em bebês prematuros, maior perfusão cutânea, epiderme mais hidratada e maior relação entre superfície corporal total e peso corpóreo.
A absorção retal não é tão acentuada. Há maior número de contrações pulsáteis de elevada amplitude no reto dos bebês, podendo haver expulsão de fórmulas sólidas de fármacos, diminuindo efetivamente a absorção4. Além disso, o pH local é mais alcalino na maioria das crianças.
Distribuição
A distribuição de fármacos em espaços fisiológicos é dependente de idade e composição corpórea. No recém-nascido, a quantidade total de água está em torno de 78% do peso corporal, a água extracelular é de 45%, e a intracelular corresponde a 34%. Na criança, esses valores são, respectivamente, 60%, 27% e 35%. No adulto, os mesmos parâmetros correspondem a 58%, 17% e 40%, respectivamente. Como muitos fármacos se distribuem através do espaço extracelular, o volume deste compartimento pode ser importante para determinar a concentração do fármaco no seu sítio ativo, sendo mais significante para compostos hidrossolúveis do que para os lipossolúveis.
A distribuição de fármacos com alta ligação a proteínas plasmáticas pode ser influenciada por mudanças em sua concentração. No recém-nascido a termo, a porcentagem de proteína total em relação à massa corpórea total é de 11%, aos quatro meses aumenta para 11,5% e com um ano de idade fica em torno de 15%8. O nível reduzido de proteínas totais do plasma, especialmente de albumina, promove aumento das frações livres de fármacos.
Durante o período neonatal, presença da albumina fetal (com reduzida afinidade de ligação para ácidos fracos) e aumento em bilirrubina e ácidos graxos livres endógenos são capazes de deslocar um fármaco do sítio de ligação na albumina, elevando as frações livres de fármacos, o que aumenta o efeito e acelera a eliminação.
Prematuros, recém-nascidos a termo, lactentes de quadro meses e crianças com um ano de idade têm proporção variável de gordura: cerca de 1%, 14%, 27% e 24,5% do peso corporal, respectivamente. Essa variação pode comprometer diretamente a distribuição de medicamentos lipossolúveis.
A barreira hematoencefálica no recém-nascido é incompleta e facilita, conseqüentemente, a penetração de fármacos no sistema nervoso central5. Haverá maior permeabilidade para fármacos mais lipossolúveis. Além da maior permeabilidade da barreira hematoencefálica em recém-nascidos, há preocupação com a maior suscetibilidade dessa faixa etária a fármacos que atuam no sistema nervoso central, dentre eles os analgésicos.
Biotransformação
O metabolismo hepático sofre alterações de acordo com a idade da criança. As isoformas enzimáticas envolvidas na biotransformação de fármacos (fases I e II) sofrem mudanças específicas4. As isoformas do citocromo P.450 (CYP) seguem três padrões gerais: expressa pelo fígado fetal e ativa para substratos endógenos (CYP3A7); expressas horas após o nascimento (CYP2D6 e CYP2E1); expressas mais tarde no desenvolvimento neonatal (CYP1A2, CYP2C e CYP3A4). CYP1A2 é a última isoforma a ser expressa no fígado humano. A CYP3A4 parece ter regulação tanto no fígado como nos enterócitos6. Outras enzimas também demonstram possuir padrões específicos de regulação durante o desenvolvimento.
Logo, o metabolismo hepático de xenobióticos é especialmente reduzido durante o primeiro mês de vida (a concentração de hepatócitos em neonatos corresponde a menos de 20% da dos adultos)11. Como conseqüência, a imaturidade hepática traduz-se por toxicidade marcante de alguns fármacos em recém-nascidos prematuros ou de baixo peso, como, por exemplo, a síndrome cinzenta associada ao uso de cloranfenicol4. Após maturação das enzimas, fluxo sangüíneo hepático, sistemas de transporte hepático e capacidade funcional do fígado são fatores importantes para a determinação da posologia.
A atividade enzimática do fígado é importante para muitos fármacos de uso oral, cuja biodisponibilidade depende do metabolismo de primeira passagem. Há relato de baixos níveis de atividade enzimática (CYP3A4) observada em crianças até três meses de idade. Quanto às enzimas da fase II, a expressão da beta-glicuronidase aumenta até três anos de idade.
No recém-nascido, a secreção biliar, essencial para eliminação de compostos endógenos e xenobióticos, é incompleta.
Excreção
Ao nascimento, os mecanismos de depuração renal estão comprometidos8. A maturação da função renal começa durante a organogênese fetal e se completa no início da infância. A nefrogênese ocorre a partir de nove semanas de gravidez e se completa na trigésima-sexta semana de gravidez, seguida de mudanças pós-natais no fluxo sangüíneo renal e intra-renal. Em prematuros, a nefrogênese incompleta compromete as funções tubular e glomerular dos rins.
Após o nascimento, a função renal alcança o padrão observado em adultos no primeiro ano de vida. Nas duas primeiras semanas de vida, aumenta a taxa de filtração glomerular devido a maior fluxo sangüíneo renal. Em prematuros, há valores mais baixos de filtração glomerular e mais lento de desenvolvimento durante as primeiras duas semanas pós-parto, em comparação a crianças a termo, assim permanecendo até a quinta semana de vida. Isso é importante para a estimativa da capacidade de eliminação renal em prematuros.
A reabsorção tubular e os processos ativos de secreção e reabsorção tubular podem ser comprometidos por túbulos com tamanho e função limitados, principalmente em prematuros. A maturação desta função leva aproximadamente um ano, e o desenvolvimento completo se dá em torno de três anos de idade. A excreção de sódio em neonatos prematuros parece ser inversa à idade gestacional, possivelmente devido à imaturidade tubular.
Os rins dos recém-nascidos apresentam capacidade reduzida de excretar ácidos orgânicos fracos como penicilinas, sulfonamidas e cefalosporinas. Valores baixos do pH da urina, em relação aos do adulto, podem aumentar a reabsorção de ácidos orgânicos.
Aspectos farmacodinâmicos em crianças
As diferenças farmacodinâmicas entre pacientes pediátricos e adultos ainda não foram exploradas de modo detalhado. Crianças, em franco desenvolvimento e crescimento, acabam sendo mais suscetíveis a certos medicamentos. Pode-se citar o efeito danoso das tetraciclinas na formação dentária e das fluoroquinolonas na cartilagem de crescimento.
Doses para crianças
Não há consenso relativo à determinação da posologia em crianças. Em geral, os cálculos usam peso, superfície corporal e idade, devendo ser individualizados, embora em muitas bulas de medicamentos o fabricante coloque doses de acordo com peso ou faixa etária. Esse cuidado é tanto mais importante, quanto menor for a idade da criança. Os reajustes de dose são necessários até o peso máximo de 25 a 30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose preconizada para adultos.
A dose máxima calculada não deve superar a do adulto. Em algumas situações, especialmente quando o medicamento é novo, pode-se calcular a dose da criança em função da do adulto, utilizando-se valores e fórmulas apresentadas nos Quadros 4, 5 e 6. Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente esse medicamento ainda não foi testado suficientemente, necessitando indicação e monitoramento ainda mais criteriosos. logo, os cálculos individualizados são meras aproximações.
A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança, ela é maior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfície corporal/ peso varia inversamente com a altura. Prefere-se a utilização da superfície corporal quando o peso da criança for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é utilizado. Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia.
Quando a idade é levada em conta para cálculo de dose, usa-se a regra de Law. Alguns fármacos indicados em crianças têm restrição por idade (ver Quadro 7). Outro aspecto a considerar é a medição da dose de medicamentos por meio de utensílios domésticos. Há variabilidade de volume contidos em diferentes colheres, copos e outros recipientes. Assim, é preferível escolher preparados comerciais que contenham suas próprias medidas com visível calibragem.
Quadro 4
Fatores para cálculo estimado da superfície corporal em crianças (Adaptado de Burg)
peso (kg)
Fator 1
Fator 2
0-5
0,05
0,05
5-10
0,04
0,10
10-20
0,03
0,20
20-40
0,02
0,40
Superfície corporal = peso x fator 1 x fator 2
Quadro 5 : Determinação da posologia com base na área de superfície corporal (Adaptado de Koren)
Peso (em kg)
Idade
Aárea de Superficie Corporal (m2)
Percentagem da dose aproximada do adulto %
3
Recém-nascido
0,20
12
6
3 meses
0,30
18
10
1 ano
0,45
28
20
5,5 anos
0,80
48
30
9 anos
1,00
60
40
12 anos
1,30
78
50
14 anos
1,50
90
60
Adulto
1,70
102
70
Adulto
1,73
103
Por exemplo: se a dose de um adulto de 70 kg for 1mg/kg, a dose para lactente de três meses deve ser de aproximadamente 2mg/kg (18% de 70 mg/6 kg).
Quadro 6 : Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso do paciente12
Nome da regra ou fórmula
Particularidade da regra
Fórmula
Regra de Clark
Peso corporal < 30kg
DP = DA x peso da criança (kg)
70 kg
Regra de Law
< 1 ano de idade
DP = idade da criança (meses) x DA
150
Fórmula de Yong
1ª 12 anos de idade
DP = idade da criança (anos) x DA
(Idade da criança + 120
DP = dose pediátrica DA = dose do adulto já estabelecida
Quadro 7 : Medicamentos com restrição por idade (Adaptado de WHO15)
Medicamento/ Restrição
·                    Atropina só em maiores de 3 meses
·                    Azitromicina só em maiores de 6 meses
·                    Benzoato de benzila só em maiores de 2 anos
·                    Cefazolina só em maiores de 1 mês
·                    Clorfeniramina só em maiores de 1 ano
·                    Clindamicina só em maiores de 1 mês
·                    Doxiciclina só em maiores de 8 anos
·                    Efavirenz só em maiores de 3 anos
·                    Fluoxetina só em maiores de 8 anos
·                    Ibuprofeno só em maiores de 3 meses
·                    Mefloquina só em maiores de 3 meses
·                    penicilina procaína só em maiores de 1 mês
·                    prometazina só em maiores de 2 anos
·                    Sulfadiazina de prata só em maiores de 2 meses
·                    Trimetoprima só em maiores de 6 meses
Formulações para crianças: orientações e cuidados
Para uso oral
Para crianças, especialmente de pouca idade, a palatabilidade das formas farmacêuticas líquidas é aspecto a considerar no sentido de facilitar a adesão ao tratamento.
Formulação como elixir que contém álcool como adjuvante é desaconselhada. Mesmo que o álcool esteja em pequena quantidade, desconhece-se quanto o fígado ainda imaturo pode metabolizá-lo.
Edulcorantes são outros adjuvantes freqüentemente utilizados para tornar mais palatáveis as formulações orais para crianças. Estudo que avaliou 449 xaropes em apresentações pediátricas (incluindo antitussígenos, antimicrobianos, analgésicos, antieméticos e antiparasitários) mostrou que 82% deles continham açúcar, o que contra-indica seu uso em crianças diabéticas e favorece o aparecimento de cáries dentárias. Aspartame como adoçante também aparece em preparações pediátricas. Mostrou potencial carcinogênico em ratos, na dose diária equivalente à utilizada em humanos. Mulheres grávidas não devem consumir esse adoçante que pode passar diretamente para o feto, causando-lhe mal formação cerebral.
A placenta pode concentrar a fenilalanina presente no adoçante, causando fenilcetonúria em indivíduos que têm deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase.
Corantes também são empregados em formulações para crianças. Amarelo de tartrazina, por exemplo, tem estrutura química semelhante à de salicilatos, benzoatos e indometacina, possibilitando reações alérgicas cruzadas com esses fármacos16. A Câmara Técnica de Alimentos da Anvisa e a Universidade Federal Fluminense estão avaliando evidências clínicas do potencial alergênico daquele corante. Os dados ainda não são conclusivos para que seja acrescentado aviso de precaução no rótulo.
Para uso injetável
A administração intravenosa de fármacos em recém-nascidos requer atenção especial devido a pequeno calibre das veias, presença de maior camada adiposa e emprego de pequenos volumes (expondo a erros de diluição).
Os excipientes presentes em algumas das formulações intravenosas podem causar diversos efeitos adversos. Há relatos de hiperosmolaridade resultante da administração intravenosa de preparação de multivitamínicos contendo propilenoglicol.
Propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos devido à função renal imatura.
Preparações injetáveis contendo álcool benzílico têm sido relacionadas à ocorrência de síndrome respiratória em prematuros e crianças. Possivelmente, seu metabólito promove acidose metabólica, o que aumenta a hemorragia intraventricular e conseqüente mortalidade.
Para uso tópico
A aplicação cutânea de alguns fármacos, pela maior permeabilidade da pele infantil, pode gerar efeitos sistêmicos, principalmente sob curativos oclusivos ou por tempo prolongado ou em grandes extensões de pele. É o caso do emprego de corticóides tópicos, por exemplo. Deve-se ter cautela também em relação a formulações iodadas, vaselina salicílica, cânfora, mercúrio e hexaclorofeno19.
Interações de medicamentos e alimentos

É relevante avaliar essa interação em crianças, quando a aceitação do medicamento é por vezes dificultosa, obrigando os responsáveis a misturar o fármaco com alimentos para otimizar a aceitação. A interação pode anular ou potencializar o efeito do medicamento em uso, sendo dado de fundamental conhecimento12.
Adesão a tratamento
Costuma ser mais difícil obter adesão a tratamento em paciente pediátrico, pois depende de compreensão e esforço de pais e responsáveis. Além disso, perdas são freqüentes quando a criança não deglute adequadamente.
Referências
1. Hill P. Off license and off label prescribing in children: litigation fears for physicians. Arch Dis Child 2005; 90:17-8.
2. Marcovitch H. Safer prescribing for children. BMJ 2005; 331: 646-7.
3. Bartelink IH, Rademaker CMA, Schobben AFAM, van den Anker JN. Guidelines on paediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet 2006; 45(11): 1077-97.
4. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology: drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003; 349:1157-67.
5. Silva P. Farmacologia básica e clínica. 6a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006:1186-96.
6. Johnson TN. The development of drug metabolizing enzymes and their influence on the susceptibility to adverse drug reactions in children. Toxicology 2003; 192: 37-48.
7. Katzung BG. Farmacologia básica e clínica. 9a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005.
8. Alcorn J, McNamara PJ. Pharmacokinetics in the newborn. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 667–86.
9. Labaune J-P. Farmacocinética. São Paulo: Andrei; 1993. 200 p.
10. Simons AB, Tibboel D. Pain perception development and maturation. Semin Fetal Neonatal Med. 2006; 11:227-31.
11. Piñeiro-Carrero VM, Piñeiro EO. Liver. Pediatrics 2004; 113; 1097-1106.
12. Mello ED. Prescrição de medicamentos em pediatria. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, eds. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 3a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004: 942-8.
13. Burg FD, Bourret JA. Current pediatric drugs. Philadelphia: Saunders; 1994:135.
14. Koren G. Aspectos especiais de farmacologia perinatal e pediátrica. In: Katzung BG. Farmacologia básica e clínica. 8a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2003: 889-98.
15. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines for Children. First List, October 2007. [Cited 2008 Jan 10]. Available from: .
16. Balbani APS, Stelzer LB, Montovani JC. Excipientes de medicamentos e as informações da bula. Rev Bras Otorrinolaringol 2006; 72 (3):400-6.
17. Soffritti M, Belpoggi F, Tibaldi E, Esposti DD, Lauriola M. Life-span exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increases cancer effects in rats. Environ Health Perspect 2007; 115(9):1293-97.
18. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. (ANVISA). Informes Técnicos no 30 de 24 de julho de 2007. Câmara Técnica de Alimentos.Disponível em: .
19. Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Le Guellec C, Jonville-Béra AP. L’enfant et les médicaments: application à la prescription en pédiatrie. Arch Pédiatr 2006; 13: 181–5.
20. Giacoia GP, Mattison DR. Selected Proceedings of the NICHD/FDA newborn drug development initiative: Part II. Clin Ther 2005; 27 (6):796-813.

Fonte

Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos  Formulário Terapêutico Nacional Brasilia , 2008

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